ミスマッチ修復エンドヌクレアーゼPMS2

PMS2はミスマッチ修復に関与しており、MutLホモログのメタ結合モチーフの完全性に依存する潜在的なエンドヌクレアーゼ活性を持つ。エンドヌクレアーゼとして、PMS2は不連続なDNA鎖にニックを導入する。 ^{[ 7 ]}

PMS2はp53およびp73とも相互作用することが示されている。p53が存在しない場合でも、PMS2欠損細胞およびPMS2発現細胞は、シスプラチンで処理するとG2/Mチェックポイントで細胞周期を停止させることができる。^{[ 16 ]} p53およびPMS2が欠損している細胞は、抗がん剤に対する感受性が増加する。PMS2はp53欠損細胞における細胞生存の保護メディエーターであり、p53とは独立して保護的なDNA損傷応答経路を調節する。^{[ 16 ]} PMS2およびMLH1は、ミスマッチ修復依存的にp73媒介アポトーシスに対抗することにより、細胞を細胞死から保護することができる。 ^{[ 16 ]}

PMS2はp73と相互作用してp73を安定化させることでシスプラチン誘導アポトーシスを増強することができる。シスプラチンはc-Ablに依存するPMS2とp73の相互作用を刺激する。^{[ 12 ]} MutLα複合体は、p73を損傷したDNAの部位に運ぶアダプターとして機能し、PMS2の存在によりp73の活性化因子としても機能する可能性がある。^{[ 12 ]}また、PMS2のp73に対する安定化作用により、MLH1が存在せず、p73とシスプラチンが存在する状況で、過剰発現したPMS2がアポトーシスを刺激する可能性もある。^{[ 12 ]} DNA損傷が発生すると、p53はp21 /WAF経路を介して細胞周期停止を誘導し、MLH1とPMS2の発現により修復を開始する。^{[ 11 ]} MSH1/PMS2複合体はDNA損傷の程度を感知するセンサーとして働き、損傷が修復不可能な場合はp73を安定化させることでアポトーシスを開始する。^{[ 11 ]} PMS2の喪失は必ずしもMLH1の不安定性につながるわけではなく、MLH3やPMS1とも複合体を形成できる。^{[ 17 ]}

PMS2は、ミスマッチ修復に関与するDNA修復タンパク質をコードする遺伝子です。PMS2遺伝子は7番染色体7p22に位置し、15個のエクソンから構成されています。PMS2遺伝子のエクソン11には、8個のアデノシンからなるコード配列が含まれています。^{[ 18 ]}

10万個のヒト癌サンプルの包括的なゲノムプロファイリングにより、PMS2プロモーターの変異が、特にメラノーマにおいて、高い腫瘍変異負荷（TMB）と有意に関連していることが明らかになった。^{[ 19 ]} TMBは、患者が癌免疫療法に反応するかどうかの信頼できる予測因子であり、TMBが高いほど治療結果が良好になる。^{[ 20 ]}

PMS2などのDNAミスマッチ修復遺伝子のヘテロ接合性生殖細胞系列変異は、常染色体優性リンチ症候群を引き起こします。リンチ症候群の家族のうち、PMS2遺伝子に変異があるのはわずか2%です。^{[ 21 ]} PMS2関連リンチ症候群の初発年齢は大きく異なり、報告されている範囲は23歳から77歳です。^{[ 22 ]}

まれに、ホモ接合性の欠陥がこの症候群を引き起こすことがあります。このような場合、子供は両親から遺伝子変異を受け継ぎ、この状態はターコット症候群または先天性MMR欠損症（CMMR-D）と呼ばれます。^{[ 23 ]} 2011年までに、両アレル性PMS2生殖細胞系列変異による脳腫瘍患者36人が報告されています。^{[ 23 ]}ターコット症候群の遺伝は優性または劣性です。PMS2の複合ヘテロ接合性変異は、ターコット症候群の劣性遺伝を引き起こします。^{[ 24 ]} CMMR-Dで報告された57家族のうち31家族は、生殖細胞系列PMS2変異を有しています。^{[ 25 ]} PMS2ホモ接合性または複合ヘテロ接合性変異保因者60人のうち19人は、CMMR-Dの最初の症状として消化器癌または腺腫を発症しました。^{[ 25 ]}偽遺伝子の存在は、PMS2 の変異を特定する際に混乱を招き、変異した PMS2 の存在に関する偽陽性の結論につながる可能性がある。^{[ 18 ]}

PMS2の過剰発現は、高変異性とDNA損傷耐性をもたらします。^{[ 26 ]} PMS2の欠損は、MMR機能の低下により突然変異が伝播することを可能にすることで、遺伝的不安定性にも寄与します。^{[ 26 ]} PMS2-/-マウスはリンパ腫と肉腫を発症することが示されています。また、PMS2-/-雄マウスは不妊であることが示されており、PMS2が精子形成に役割を果たしている可能性が示唆されています。^{[ 7 ]}

PMS2は通常、大腸の内表面を覆う大腸陰窩内の腸上皮細胞（吸収細胞）の細胞核で高レベルで発現しています（図A参照）。PMS2、ERCC1、ERCC4 （XPF）タンパク質の高発現を伴うDNA修復は、正常な非腫瘍性大腸上皮の大腸陰窩で非常に活発であるようです。PMS2の場合、正常な大腸上皮における発現レベルは、陰窩の77%から100%で高くなっています。^{[ 27 ]}

細胞は陰窩の基部で産生され、陰窩軸に沿って上方へ移動した後、数日後に結腸内腔に排出されます。^{[ 28 ]}陰窩の基部には5～6個の幹細胞があります。 ^{[ 28 ]}陰窩の基部の幹細胞がPMS2を発現している場合、一般的に陰窩の数千個の細胞すべて^{[ 29 ]}もPMS2を発現します。これは、このセクションの画像のパネルAで陰窩のほとんどの腸上皮細胞に見られるPMS2の免疫染色による茶色で示されています。ERCC4（XPF）とERCC1の同様の発現は、正常な結腸上皮の各結腸陰窩の数千個の腸上皮細胞で起こります。

ここに示した画像中の組織切片は、核内のDNAを青灰色に染色するためにヘマトキシリンで対比染色されています。粘膜固有層（上皮腺窩の下方および周囲にある細胞）の細胞の核は、大部分がヘマトキシリンの青灰色を示し、PMS2、ERCC1、またはERCC4（XPF）の発現はほとんどありません。

大腸がんの上皮由来細胞の約88％、 およびがんから10cm以内の上皮（がんが発生したと考えられる領域欠損部）にある大腸陰窩の約50％で、PMS2の発現が低下または消失している。^{[ 27 ]}

結腸上皮における PMS2 の欠損は、主にエピジェネティックな抑制によるものと思われる。ミスマッチ修復欠損および欠如と分類される腫瘍では、大部分において、PMS2 の発現は、そのペアリング パートナーであるMLH1の欠如により欠損している。^{[ 30 ]} PMS2 と MLH1 のペアリングは安定化する。^{[ 31 ]}散発性癌における MLH1 の喪失は、 66 例中 65 例においてプロモーター メチル化によるエピジェネティックなサイレンシングによるものであった。16 例の癌では、MLH1 タンパク質の発現にもかかわらず Pms2 が欠損していた。これらの 16 例のうち、10 例では原因が特定されなかったが、6 例では Pms2 にヘテロ接合性の生殖細胞系列変異があり、その後、腫瘍でヘテロ接合性が失われたと考えられる。したがって、PMS2 発現を欠く 119 個の腫瘍のうち、PMS2 変異によるものは 6 個 (5%) のみであった。

結腸陰窩でフィールド欠損によりPMS2が減少すると、DNA修復酵素ERCC1およびERCC4（XPF）の発現も減少することが最も多い（このセクションの画像を参照）。ERCC1および/またはERCC4（XPF）の欠損はDNA損傷の蓄積を引き起こす。このような過剰なDNA損傷はしばしばアポトーシスにつながる。^{[ 32 ]}しかし、PMS2の欠損が加わると、このアポトーシスが阻害される可能性がある。^{[ 33 ] [ 34 ]}したがって、ERCC1および/またはERCC4（XPF）が欠損している場合、DNA損傷の増加に直面して、PMS2の欠損が追加的に選択される可能性が高い。ERCC1欠損チャイニーズハムスター卵巣細胞に繰り返しDNA損傷を与えたところ、生存細胞から得られた5つのクローンのうち3つはPms2に変異があった。^{[ 35 ]}

ERCC1、PMS2二重変異チャイニーズハムスター卵巣細胞は、紫外線（DNA損傷剤）に曝露されると、野生型チャイニーズハムスター卵巣細胞よりも7,375倍高い突然変異頻度を示し、ERCC1のみに欠陥のある細胞よりも967倍高い突然変異頻度を示した。^{[ 35 ]}このように、ERCC1とPMS2の両方の結腸細胞欠損はゲノム不安定性を引き起こす。PMS2とERCC4の両方に欠陥のある細胞（XPF）でも同様の遺伝的に不安定な状況が予想される。この不安定性は、突然変異表現型を引き起こすことで結腸癌への進行を促進する可能性が高く、^{[ 36 ]}結腸癌に関連するフィールド欠損にPMS2とERCC1 [またはPMS2とERCC4（XPF）]の両方に欠陥のある細胞が存在する理由を説明できる。 HarperとElledgeが指摘しているように^{[ 37 ]} 、 DNA損傷に適切に対応し修復する能力の欠陥は、多くの癌の根底にある。