降圧剤

降圧薬は、高血圧（高血圧症）の治療に使用される薬剤の一種です。 ^{[ 1 ]}降圧療法は、脳卒中、心不全、腎不全、心筋梗塞などの高血圧の合併症を予防することを目的としています。証拠によると、血圧を5 mmHg下げると、脳卒中のリスクが 34%、虚血性心疾患のリスクが21% 減少する可能性があります。また、認知症、心不全、心血管疾患による死亡の可能性を減らすことができます。^{[ 2 ]}降圧薬には多くの種類があり、それぞれ異なる方法で血圧を下げます。最も重要で広く使用されている薬剤には、チアジド系利尿薬、カルシウムチャネル遮断薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACE 阻害薬）、アンジオテンシン II 受容体遮断薬または拮抗薬（ARB）、ベータ遮断薬などがあります。 

高血圧の初期治療にどのタイプの薬を使用するかは、いくつかの大規模な研究とそれに基づく国のガイドラインの対象となっています。治療の基本的な目標は、心臓発作、脳卒中、心不全などの高血圧の重要なエンドポイントを予防することです。患者の年齢、関連する臨床状態、標的臓器障害も、投与量と投与される薬の種類を決定する上で重要な役割を果たします。 ^{[ 3 ]}いくつかのクラスの降圧薬は、副作用プロファイル、エンドポイントを予防する能力、およびコストが異なります。より安価な薬で同等の効果が得られるにもかかわらず、より高価な薬を選択すると、国の医療予算に悪影響を与える可能性があります。^{[ 4 ]} 2018 年現在、入手可能な最良の証拠は、薬が必要な場合の高血圧の第一選択治療として、低用量のチアジド系利尿薬を支持しています。 ^{[ 5 ]}臨床的証拠は、カルシウムチャネルブロッカーとチアジド系利尿薬がほとんどの人にとって好ましい第一選択治療であることを示していますが (有効性とコストの両方の観点から)、英国のNICEは 55 歳未満の人に ACE 阻害薬を推奨しています。 ^{[ 6 ]}

利尿薬は、腎臓が体組織や血液から余分な塩分と水分を排出するのを助けます。

• ループ利尿薬：
  • ブメタニド
  • エタクリン酸
  • フロセミド
  • トルセミド
• チアジド系利尿薬：
  • エピチジド
  • ヒドロクロロチアジドとクロロチアジド
  • ベンドロフルメチアジド
  • メチクロチアジド
  • ポリチアジド
• チアジド系利尿薬：
  • インダパミド
  • クロルタリドン
  • メトラゾン
  • キシパミド
  • クロパミド
• カリウム保持性利尿薬：
  • アミロリド
  • トリアムテレン
  • スピロノラクトン
  • エプレレノン

米国では、JNC8（高血圧の予防、検出、評価、治療に関する第8回合同国家委員会）が、チアジド系利尿薬を高血圧の第一選択薬の一つとして、単剤療法またはカルシウムチャネルブロッカー、ACE阻害薬、ARBとの併用療法として推奨している。^{[ 7 ]} ACE阻害薬とチアジドの配合剤など、固定用量配合剤もある。チアジドは安価で効果的であるにもかかわらず、新しい薬ほど頻繁には処方されていない。これは、チアジドが新規発症糖尿病のリスク増加と関連しているためであり、そのため、収縮期血圧をコントロールすることによるメリットが新規発症糖尿病のリスクを上回る65歳以上の患者への使用が推奨されている。^{[ 8 ]}また、特許が切れているため、製薬業界による宣伝がほとんど行われていないという説もある。^{[ 9 ]}

アミロリドやトリアムテレンなど、上皮ナトリウムチャネル（ENaC）を遮断するカリウム保持性利尿薬に分類される薬剤は、単剤療法として処方されることはまれである。ENaC遮断薬の降圧効果については、より強力な公的証拠が必要である。^{[ 10 ]}

カルシウムチャネル遮断薬は、動脈壁の筋細胞へのカルシウムの流入を阻害し、筋細胞の弛緩と血管拡張をもたらします。^{[ 11 ] [ 12 ]}

• ジヒドロピリジン類：
  • アムロジピン
  • バルニジピン
  • シルニジピン
  • クレビジピン
  • フェロジピン
  • イスラジピン
  • レルカニジピン
  • レバムロジピン
  • ニカルジピン
  • ニフェジピン
  • ニモジピン
  • ニソルジピン
  • ニトレンジピン
• 非ジヒドロピリジン類：
  • ジルチアゼム
  • ベラパミル

第8回合同国家委員会（JNC-8）は、年齢や人種に関係なく、すべての患者に対して、カルシウムチャネルブロッカーを単剤療法またはチアジド系利尿薬、ACE阻害薬、またはARBとの併用療法として第一選択治療薬として推奨している。^{[ 7 ]}

CCBの抗タンパク尿効果の比率は、非ジヒドロピリジンとジヒドロピリジンで30対-2であった。^{[ 13 ]}非ジヒドロピリジンの抗タンパク尿効果は、糸球体濾過中の選択性の向上および/または腎系を通る灌流速度の低下によるものである。^{[ 11 ]}

CCBの主な副作用には、浮腫、顔面紅潮、頭痛、眠気、めまいなどがあります。^{[ 11 ]}

ACE阻害薬は、アンジオテンシンIを強力な血管収縮剤であるアンジオテンシンIIに変換する酵素であるアンジオテンシン変換酵素（ACE）の活性を阻害する。^{[ 14 ]}

• カプトプリル
• エナラプリル
• フォシノプリル
• リシノプリル
• モエキシプリル
• ペリンドプリル
• キナプリル
• ラミプリル
• トランドラプリル
• ベナゼプリル

35,000人以上の参加者を対象とした63件の試験の系統的レビューでは、ACE阻害薬は他の薬剤（ARB、α遮断薬、β遮断薬など）と比較して血清クレアチニン値の倍増を著しく減少させることが示され、著者らはこれを第一選択薬として提案した。^{[ 15 ]} AASK試験では、ACE阻害薬はカルシウムチャネル遮断薬やβ遮断薬と比較して腎機能低下を遅らせるのに効果的であることが示された。^{[ 16 ]}そのため、ACE阻害薬は人種や糖尿病の有無に関わらず、慢性腎臓病患者の第一選択薬となるべきである。^{[ 7 ]}

しかし、ACE阻害薬（およびARB）は、慢性腎臓病のない黒人高血圧患者の第一選択治療薬であってはならない。^{[ 7 ]} ALLHAT試験の結果では、このサブグループでは、ACE阻害薬と比較して、チアジド系利尿薬とカルシウムチャネルブロッカーの両方が単剤療法として心血管転帰の改善に効果的であることが示された。 ^{[ 17 ]}さらに、ACE阻害薬は、カルシウムチャネルブロッカーと比較して、黒人高血圧患者の初期治療として使用した場合、血圧を下げる効果が低く、脳卒中のリスクが51%高かった。^{[ 18 ]} ACE阻害薬とチアジドの配合剤など、固定用量配合剤がある。^{[ 19 ]}

ACE阻害薬の主な副作用には、空咳、高カリウム血症、疲労感、めまい、頭痛、味覚障害、血管性浮腫のリスクなどがあります。^{[ 20 ]}

ARBはアンジオテンシン受容体の活性化を阻害することによって作用する。^{[ 21 ]}

• アジルサルタン
• カンデサルタン
• エプロサルタン
• イルベサルタン
• ロサルタン
• オルメサルタン
• テルミサルタン
• バルサルタン
• フィマサルタン

2004年にBMJに掲載された記事では、 ARBが心筋梗塞（心臓発作）のリスクを高める可能性があるという示唆に対する賛否両論の証拠が検討されました。 ^{[ 22 ]}この問題は2006年に米国心臓協会の医学誌で議論されました。ARBが心筋梗塞を増加させる傾向があるかどうかについてはコンセンサスはありませんが、ARBが心筋梗塞を減少させることができることを示す実質的な証拠もありません。^{[ 23 ] [ 24 ]}

VALUE試験では、ARBバルサルタンは、アムロジピンと比較して、事前に規定された副次的エンドポイントである心筋梗塞（致死的および非致死的）において、統計的に有意な19%（p=0.02）の相対的増加をもたらした。^{[ 25 ]}

CHARM-alternative試験では、血圧低下にもかかわらず、カンデサルタン投与群では心筋梗塞が有意に+52%増加した（p=0.025）（プラセボ群との比較）。 ^{[ 26 ]}

AT1遮断の結果、ARBは負のフィードバックループを切り離すことで、アンジオテンシンIIレベルをベースラインより数倍に上昇させます。循環アンジオテンシンIIレベルの上昇は、AT2受容体の抑制されない刺激をもたらし、AT2受容体はさらにアップレギュレーションされます。最近のデータは、AT2受容体刺激は以前考えられていたよりも有益ではなく、成長促進、線維化、肥大、および動脈硬化促進作用と炎症促進作用を介して、特定の状況下では有害である可能性さえあることを示唆しています。^{[ 27 ] [ 28 ] [ 29 ]}

ARBは、ACE阻害薬（またはACE阻害薬）で治療された駆出率低下型の心不全を伴う高血圧患者が、咳、高カリウム血症以外の血管性浮腫、または慢性腎臓病に耐えられない場合に、ACE阻害薬の好ましい代替薬となる。^{[ 30 ] [ 31 ] [ 32 ]}

ベータ遮断薬は、ベータ1アドレナリン受容体および/またはベータ2アドレナリン受容体を遮断することができます。ベータ1アドレナリン受容体を遮断するベータ遮断薬は、内因性カテコールアミン（エピネフリンやノルエピネフリンなど）の結合を阻害し、最終的にレニンと心拍出量の放出を減少させることで血圧を低下させます。ベータ2アドレナリン受容体を遮断するベータ遮断薬は、平滑筋の弛緩を促進することで血圧を低下させます。^{[ 33 ]}

α遮断薬は、α1アドレナリン受容体および/またはα2アドレナリン受容体を遮断することができます。^{[ 34 ]}血管平滑筋細胞上のα1アドレナリン受容体を遮断するα遮断薬は、血管収縮を抑制します。^{[ 34 ]} α2アドレナリン受容体の遮断は、ノルエピネフリン（NE）の負のフィードバック機構を抑制します。^{[ 34 ]}非選択的α遮断薬は、α2遮断薬がNEを放出してα1遮断薬による血管拡張効果を軽減するというバランスを生み出します。^{[ 34 ]}

• ベータ遮断薬
  • アセブトロール
  • アテノロール
  • ビソプロロール
  • ベタキソロール
  • カルテオロール
  • カルベジロール
  • ラベタロール
  • メトプロロール
  • ナドロール
  • ネビボロール
  • オクスプレノロール
  • ペンブトロール
  • ピンドロール
  • プロプラノロール
  • チモロール
• アルファ遮断薬：
  • ドキサゾシン
  • クロルプロマジン
  • フェントラミン
  • インドラミン
  • フェノキシベンザミン
  • プラゾシン
  • テラゾシン
  • トラゾリン
  • ウラピジル
• アルファ遮断薬とベータ遮断薬の混合型：
  • ブシンジロール
  • カルベジロール
  • ラベタロール
  • クロニジン（間接的に）

β遮断薬は血圧を下げるものの、他の降圧薬のようにエンドポイントにプラスの効果はありません。^{[ 35 ]}特に、β遮断薬は他の薬剤と比較して脳卒中や2型糖尿病の新規発症のリスクが高いため、第一選択薬としては推奨されなくなりました。^{[ 3 ]}また、アテノロールなどの特定のβ遮断薬は、他のいくつかの薬剤よりも高血圧の全体的な治療において有用性が低いようです。^{[ 36 ]} 35,000人以上の参加者を対象とした63件の試験の系統的レビューでは、β遮断薬は他の降圧療法と比較して死亡リスクを高めることが示されました。^{[ 15 ]}ただし、すでに心臓発作を起こした人の心臓発作の予防には重要な役割を果たします。^{[ 37 ]}英国では、国立医療技術評価機構（NICE）の2006年6月の「高血圧：プライマリケアにおける成人の高血圧の管理」 ^{[ 38 ]}ガイドラインで、 2型糖尿病を誘発するリスクがあるため、ベータ遮断薬の役割が格下げされました。^{[ 39 ]}

血圧を下げるにもかかわらず、アルファ遮断薬は他の降圧薬よりもエンドポイントの結果が著しく悪く、高血圧治療の第一選択薬としてはもはや推奨されていません。^{[ 40 ]}ただし、前立腺疾患 の症状がある一部の男性には役立つ可能性があります。

血管拡張薬は動脈の平滑筋に直接作用して血管壁を弛緩させ、血液がより容易に流れるようにします。これらは高血圧緊急時または他の薬剤が効かなかった場合にのみ使用され、その場合でも単独で投与されることはまれです。^{[ 41 ]}

非常に強力で作用時間の短い血管拡張薬であるニトロプルシドナトリウムは、緊急時（悪性高血圧や大動脈解離など）に血圧を迅速かつ一時的に低下させるために最も一般的に使用されています。^{[ 42 ] [ 43 ]}ヒドララジンとその誘導体も重度の高血圧の治療に使用されますが、緊急時には避けるべきです。^{[ 43 ]}副作用や安全性の懸念から、高血圧の第一選択薬としてはもはや適応されませんが、妊娠高血圧症では依然としてヒドララジンは第一選択薬です。^{[ 42 ]}

レニンはレニン・アンジオテンシン系においてACEよりも一段階上の位置にある。そのため、レニン阻害薬は高血圧を効果的に軽減することができる。アリキレン（ノバルティス社開発）は、高血圧治療薬として米国FDAの承認を受けたレニン阻害薬である。 ^{[ 44 ]}

アルドステロン受容体拮抗薬（ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）とも呼ばれる）は、アルドステロンとミネラルコルチコイド受容体の結合を阻害することで血圧を下げることができる。スピロノラクトンとエプレレノンは、ナトリウムの再吸収を阻害し、血圧を下げるMRAである。^{[ 45 ] [ 46 ]}

• エプレレノン
• スピロノラクトン

アルドステロン受容体拮抗薬は血圧の第一選択薬としては推奨されていませんが^{[ 47 ]} 、スピロノラクトンとエプレレノンはどちらも心不全と難治性高血圧の治療に使用されています。

中枢性α作動薬は、脳内のα受容体を刺激することで血圧を低下させます。これらの受容体は末梢動脈を拡張させ、血流を改善します。これらのα2受容体は自己受容体として知られており、神経伝達（この場合はアドレナリンの血管収縮作用）において負のフィードバックを提供します。クロニジンなどの中枢性α作動薬は、通常、他のすべての降圧薬が効果を示さなかった場合に処方されます。高血圧の治療においては、これらの薬剤は通常、利尿薬と併用して投与されます。

• クロニジン
• グアナベンツ
• グアンファシン
• メチルドパ
• モキソニジン

この種の薬剤の副作用には、鎮静、鼻粘膜の乾燥、および中止後のリバウンド高血圧が含まれます。^{[ 48 ]}

治療抵抗性高血圧症には、間接抗アドレナリン薬はほとんど使用されない。

• グアネチジンは小胞内のノルアドレナリンと置き換わり、その持続的な放出を減少させる。 
• メカミラミン–抗ニコチン薬および神経節遮断薬 
• レセルピン–不可逆的なVMAT阻害を介した間接作用 

ボセンタンは新しいクラスの薬剤であり、エンドセリン受容体を遮断することによって作用します。中等度から重度の心不全患者における肺動脈性高血圧症の治療にのみ適応されます。 ^{[ 49 ]}

アルドステロン合成酵素阻害剤バクスドロスタット（バクスフェンディ）は、2026年5月に米国で医療用途として承認された。^{[ 50 ]}

軽度の血圧上昇の場合、コンセンサスガイドラインでは、薬物療法を開始する前に、医師の監督下で生活習慣の改善と経過観察を行うことを推奨しています。しかし、米国高血圧協会によると、血圧上昇が認められる前から、身体への持続的な損傷の兆候が現れることがあります。そのため、血圧は正常であっても、高血圧性腎症、蛋白尿、動脈硬化性血管疾患、その他の高血圧関連臓器障害の兆候が認められる場合は、降圧薬の使用を開始してもよいとされています。

生活習慣の改善が効果的でない場合は、薬物療法が開始され、高血圧を効果的に下げるためには複数の薬剤が必要となることが多い。高血圧の初期治療にどのタイプの薬剤を使用すべきかは、いくつかの大規模な研究やさまざまな国のガイドラインの対象となっている。考慮すべき要素には、年齢、人種、その他の病状などがある。^{[ 47 ]}米国では、JNC8（2014）は、初期治療または追加治療として、次の4つのクラスのいずれかの薬剤を推奨している：チアジド系利尿薬、カルシウムチャネルブロッカー、ACE阻害薬、またはARB。^{[ 7 ]}

降圧治療による死亡率低下効果を示した最初の大規模研究は、クロルタリドンが有効であることが判明したVA-NHLBI研究であった。^{[ 51 ]} 2002年に実施された最大規模の研究である、心臓発作予防のための降圧および脂質低下療法試験（ALLHAT）では、クロルタリドン（チアジド系利尿薬）はリシノプリル（ACE阻害薬）またはアムロジピン（カルシウムチャネル遮断薬）と同等の効果があると結論付けられた。^{[ 17 ]}（ALLHATでは、αアドレナリン受容体遮断薬であるドキサゾシンの方が心不全イベントの発生率が高いことが示され、ドキサゾシン投与群は中止された。）

その後の小規模な研究（ANBP2）では、ALLHAT研究で観察されたチアジド系利尿薬の転帰におけるわずかな利点は示されず、実際には高齢の白人男性患者ではACE阻害薬の方がわずかに良い転帰を示した。^{[ 52 ]}

チアジド系利尿薬は効果的で、高血圧の最良の第一選択薬として推奨されており^{[ 53 ]}、他の治療法よりもはるかに安価ですが、新しい薬ほど頻繁には処方されていません。クロルタリドンは、死亡率の改善をもたらすというエビデンスによって最も強く支持されているチアジド系薬です。ALLHAT試験では、クロルタリドン12.5mgが 使用され、12.5mgで 血圧コントロールが達成されなかった被験者には25mgまで増量されました 。クロルタリドンは、ヒドロクロロチアジドよりも血圧を下げる効果が強いことが繰り返し確認されており、ヒドロクロロチアジドとクロルタリドンは、通常の臨床診療で処方される通常の用量では、低カリウム血症やその他の副作用のリスクが同程度です。^{[ 54 ]}低用量のチアジド系利尿薬に対する過剰な低カリウム血症反応を示す患者は、二次性高血圧の一般的な原因である原発性アルドステロン症を疑うべきである。 ^{[ 55 ]}

高血圧の治療には他の薬剤も用いられます。チアジド系利尿薬の副作用には、高コレステロール血症や耐糖能障害、 2型糖尿病発症リスクの増加などがあります。また、チアジド系利尿薬は、カリウム保持性利尿薬やカリウム補充療法と併用しない限り、血中カリウムを減少させます。一部の著者らは、チアジド系利尿薬を第一選択薬として用いることに疑問を呈しています。^{[ 56 ] [ 57 ] [ 58 ]}しかし、メルクマニュアル老年医学では、「チアジド系利尿薬は高齢者において特に安全かつ効果的である」と述べられています。^{[ 59 ]}

英国のガイドラインでは、55歳以上の人およびアフリカ系/アフリカ系カリブ人の民族の人は、まずカルシウムチャネルブロッカーまたはチアジド系利尿薬から開始し、他の民族の若い人はACE阻害薬から開始することを推奨しています。その後、二剤併用療法が必要な場合は、ACE阻害薬とカルシウムチャネルブロッカーまたは（チアジド）利尿薬のいずれかを併用します。三剤併用療法は、これら3つのグループすべてから開始し、必要に応じて4番目の薬剤を追加する場合は、さらに利尿薬（スピロノラクトンまたはフロセミドなど）、α遮断薬またはβ遮断薬を検討します。^{[ 60 ]} β遮断薬が第一選択薬から降格される前は、英国の併用療法の順序は薬剤クラスの頭文字を使用しており、「ABCDルール」として知られていました。^{[ 60 ] [ 61 ]}

妊娠中の高血圧性疾患は、母体および胎児の転帰に対する重大なリスク因子であり、降圧治療が必要となります。しかし、子宮内での降圧薬への曝露の安全性に関するデータは議論の余地があります。一部の研究では特定の薬剤の投与が推奨されていますが、他の研究では胎児の発育に対する悪影響の可能性が強調されています。一般的に、α-メチルドパ、β遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬は、妊娠中の高血圧の第一選択または第二選択治療薬です。しかし、ACE阻害薬、ARB、利尿薬は、投与による潜在的なリスクが利点を上回るため、ほとんどの場合禁忌です。さらに、安全性に関するデータが不足しているため、いくつかの薬剤は避けるべきです。^{[ 70 ]}共同意思決定支援ツールは、降圧薬の服用に関する女性の不安を軽減し、処方どおりに服用する女性の数を増やすことが示されています。^{[ 71 ] [ 72 ]}