メカミラミン

メカミラミン（INN、BAN、またはメカミラミン塩酸塩（USAN）、商品名インベルシン、ベカミル^{[ 1 ]}）は、ニコチン性アセチルコリン受容体（nAChR）の非選択的、非競合的拮抗薬であり、1950年代に降圧薬として導入されました。^{[ 2 ]}米国では、2009年に自主的に市場から撤退しましたが、2013年にベカミルとして市場に投入され、最終的にはチューリング・ファーマシューティカルズによって販売されました。^{[ 3 ] [ 4 ]}

化学的には、メカミラミンはpKaHが11.2の第二級_脂肪族アミンである^{[ 5 ]。}

メカミラミンは、自律神経過反射や高血圧の治療に経口活性神経節遮断薬として使用されてきましたが、^{[ 6 ]}ほとんどの神経節遮断薬と同様に、現在では研究ツールとして使用されることが多くなっています。

メカミラミンは、タバコをやめるのを助ける抗中毒薬としても使用されることがあり、 ^{[ 7 ]}現在では血圧を下げるよりもこの用途で広く使用されています。この効果は、脳内のα3β4ニコチン受容体を遮断することによるものと考えられています。また、より一般的に使用される一連の薬剤が効果を示さなかったトゥレット症候群のチック症状を持続的に緩和することも報告されています。

最近行われたインドの重度うつ病患者を対象とした二重盲検プラセボ対照第II相試験では、（S ）-メカミラミン（TC-5214）が増強療法として有効であるように見えた。これは、主要な薬理作用が神経ニコチン受容体への拮抗である化合物が抗うつ特性を持つことを示す最初の実質的な証拠である。^{[ 8 ] [ 9 ]} TC-5214は現在、追加治療として臨床開発の第III相にあり、重度うつ病の単剤療法としては第II相にある。第III相試験から報告された最初の結果では、TC-5214は主要目標を達成できず、試験では第II相試験で有望であった効果を再現できなかったことが示された。^{[ 10 ] [ 11 ]}開発はTargaceptとAstraZenecaによって資金提供されている。^{[ 12 ]}プラセボと比較して、8週間の治療後のモンゴメリー・アスベルグうつ病評価尺度 の変化で測定したところ、患者に有意義で有益な結果は得られなかった。

マウスにおける塩酸塩の^{LD 50 [ 13 ]}：21 ^mg _/ ^kg （iv）；37  mg/kg（ip）；96  mg/kg（po）。^{[ 14 ]}

( S )-(+)-メカミラミンは( R )-(−)-エナンチオマーよりもα4β2およびα3β4受容体からゆっくりと解離する。^{[ 15 ]}

1962年にメルク社のグループがメカミラミンとその類似体の大規模なSAR研究を報告した。 ^{[ 16 ]}また、より最近のSAR研究はSuchockiらによって行われた。^{[ 17 ]}

メカミラミンの薬理作用に関する包括的なレビューが2001年に発表された。^{[ 18 ]}

メカミラミンは1950年代にメルク社によって市場に投入されました。1996年にメルク社は資産をレイトン・バイオサイエンス社に売却しました。^{[ 19 ]} 2002年にターガセプト社はレイトン社からメカミラミンを取得し、中枢神経系疾患への転用を意図しました。^{[ 20 ]}ターガセプト社は2009年に安全性や有効性とは関係のない理由で メカミラミンを市場から自主的に撤退させました。 ^{[ 21 ] [ 22 ]} マンチェスター・ファーマシューティカルズ社は2013年にこの薬を市場に再投入しました。 ^{[ 23 ]}レトロフィン社は2014年にマンチェスター社を買収し^{[ 24 ]} 、マーティン・シュクレリがレトロフィン社から追放された後、2014年に彼の新会社であるチューリング・ファーマシューティカルズ社がレトロフィン社からメカミラミンの権利を取得しました。^{[ 25 ]}

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