ステロイド

ステロイドは、古代ギリシャ語のchole-「胆汁」とstereos 「固体」から、胆石で最初に記述されたステロールコレステロール^{[ 7 ]}にちなんで名付けられました。^{[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]}

ゴナン（ステランまたはシクロペンタノペルヒドロフェナントレンとも呼ばれる）は、すべてのステロイドおよびステロールの核であり、 ^{[ 11 ] [ 12 ]} 17 個の炭素原子が炭素-炭素結合で結合し、 3 次元形状で4 つの融合環を形成している。3 つのシクロヘキサン環（最初の図の A、B、C）は、フェナントレンのペルヒドロ誘導体の骨格を形成する。D 環はシクロペンタン構造である。2 つのメチル基と 8 つの炭素側鎖（コレステロールの場合のように C-17 の位置）が存在する場合、ステロイドはコレスタン骨格を持つと言われる。ステロイドの 2 つの一般的な 5α および 5β 立体異性体が存在するのは、炭素 -5 の水素（H）原子が結合しているほぼ平面の環系の側面の違いによるものであり、その結果、ステロイド A 環のコンフォメーションが変化する。 C-21側鎖での異性化により、イソステロイドと呼ばれる一連の化合物が生成される。^{[ 13 ]}

ステロイド構造の例としては、以下のようなものがある。

炭素-炭素結合骨格における環の切断（開裂）、拡張および収縮（開裂とより大きなまたはより小さな環への再閉環）といった変化に加えて、ステロイドは以下の変化も起こり得る。

• 環内の結合次数において、
• 環に結合しているメチル基の数（および、存在する場合はC17の目立つ側鎖にあるメチル基の数）において、
• 環や側鎖に結合した官能基において、
• 環と鎖に結合した基の配置において。 ^{[ 2 ]： 2-9}

例えば、コレステロールやラノステロールなどのステロール類はC-3位にヒドロキシル基が結合しているのに対し、テストステロンやプロゲステロンはC-3位にカルボニル基（オキソ置換基）が結合している。これらの化合物の中で、 C-4位に2つのメチル基を持つのはラノステロールのみである。C-5位とC-6位に二重結合を持つコレステロールは、C-4位とC-5位に二重結合を持つテストステロンやプロゲステロンとは異なる。

生物学的に重要なステロイドのほぼすべては、骨格となるコレステロール様炭化水素構造の誘導体として表すことができます。^{[ 14 ] [ 15 ]}これらの親構造には、プレグナン、アンドロスタンなどの特定の名前があります。誘導体には、ステロイド核内での位置を示す接尾辞または接頭辞と呼ばれるさまざまな官能基がそれぞれの番号の後に付いています。[16] プロゲステロン、テストステロン、コルチゾールなど^、重要な生物学的活性を持つ天然由来の広く使用されている慣用ステロイド名があります。これらの名前のいくつかは、「ステロイドの命名法」で定義されています。^{[ 17 ]}これらの慣用名は、接尾辞ではなく接頭辞のみを追加することによって、新しい名前を導き出すためのベースとしても使用できます。たとえば、ステロイド17α-ヒドロキシプロゲステロンは、プロゲステロンと比較して、ステロイド核の17位にヒドロキシ基（-OH）を持っています。

^{α と β [ 18 ]}は、キラル中心の絶対立体化学を表します。これは、有機化学で官能基の絶対配置を表すR/S 規約^{[ 19 ]}とは異なる特定の命名法で、 Cahn–Ingold–Prelog 優先順位規則として知られています。R/S 規約では、キラル中心上の置換基に原子番号に基づいて優先順位を割り当てます。最も優先順位の高いグループは、原子番号が最も高い原子に割り当てられ、最も優先順位の低いグループは、原子番号が最も低い原子に割り当てられます。次に、最も優先順位の低いグループが観察者から遠ざかるように分子を配向し、残りの 3 つのグループは、優先順位の降順でキラル中心の周りに配置されます。この配置が時計回りの場合は R 配置が割り当てられ、反時計回りの場合は S 配置が割り当てられます。^{[ 20 ]}対照的に、ステロイド命名法では、α と β を使用してキラル中心の立体化学を表します。 α および β の表記は、特定の環系における置換基同士の相対的な配向に基づいています。一般に、α は環系の平面に向かって配向している置換基を指し、β は環系の平面から離れて配向している置換基を指します。本論文で使用されている標準的な視点から描かれたステロイドでは、α 結合は破線のくさび形で、β 結合は実線のくさび形で図に示されています。^{[ 14 ]}

「 11-デオキシコルチゾール」という名称は、11位（ヒドロキシ基の一部として）に酸素原子（したがって「デオキシ」）が結合していないコルチゾールを親構造として用いた派生名の例である。 ^{[ 14 ] [ 21 ]}ステロイド核の炭素原子 の位置の番号付けは、ステロイドの命名法^{[ 22 ]}にあるテンプレートで設定されており、問題のステロイドに原子が存在するかどうかに関係なく使用される。^{[ 14 ]}

ステロイド核内の不飽和炭素（一般的には二重結合の一部である炭素）は、-ane を -ene に変更することで示されます。 ^{[ 23 ]}この変更は従来、親名で行われ、不飽和を示す Δ（ギリシャ語の大文字デルタ）の有無にかかわらず、位置を示す接頭辞が追加されました。たとえば、4-プレグネン-11β,17α-ジオール-3,20-ジオン（Δ ^{4 -}プレグネン-11β,17α-ジオール-3,20-ジオンとも表記）または4-アンドロステン-3,11,17-トリオン（Δ ^{4 -}アンドロステン-3,11,17-トリオンとも表記）などです。しかし、ステロイド命名法では、二重結合の位置は常に不飽和を示す音節に隣接し、したがって接頭辞ではなく接尾辞として、Δ 文字を使用せずに、pregn-4-ene-11β,17α-diol-3,20-dione またはandrost-4-ene-3,11,17-trione と表記することを推奨しています。二重結合は、番号の小さい炭素原子で指定され、つまり「Δ ⁴ -」または「4-ene」は、位置 4 と 5 の間の二重結合を意味します。親ステロイドの炭素の飽和は、「dihydro-」接頭辞を追加することによって行うことができます^{[ 24 ]}。つまり、テストステロンの炭素 4 と 5 を 2 つの水素原子で飽和すると、4,5α-ジヒドロテストステロンまたは 4,5β-ジヒドロテストステロンになります。一般的に、曖昧さがない場合、飽和結合を持つステロイドの水素位置の番号の 1 つを省略して、2 番目の水素原子の位置のみを残すことができます。たとえば、5α-ジヒドロテストステロンまたは5β-ジヒドロテストステロンです。Δ ^{5 -}ステロイドは炭素 5 と 6 の間に二重結合を持つもので、Δ ⁴ステロイドは炭素 4 と 5 の間に二重結合を持つものです。^{[ 25 ] [ 23 ]}

プロゲステロンの「 P4」やアンドロステンジオンの「 A4」などの略語は^Δ4ステロイドを指し、プレグネノロンの「 P5」やアンドロステンジオールの「 A5 」は^Δ5ステロイドを指す。^{[ 14 ]}

接尾辞 -ol はヒドロキシ基を表し、接尾辞 -one はオキソ基を表します。 2 つまたは 3 つの同一の基が異なる位置で基本構造に結合している場合、ヒドロキシ基の場合は -diol または -triol、オキソ基の場合は -dione または -trione と接尾辞が示されます。 例えば、5α-プレグナン-3α,17α-ジオール-20-オンは、5α 位置に水素原子があり (そのため「5α-」接頭辞)、3α 位置と 17α 位置に 2 つのヒドロキシ基 (-OH) (そのため「3α,17α-ジオール」接尾辞)、20 位置にオキソ基 (=O) (そのため「20-オン」接尾辞) があります。しかし、接尾辞の誤った使用が見られる。例えば、「5α-プレグナン-17α-ジオール-3,11,20-トリオン」^{[ 26 ]} [ sic ] ― ヒドロキシ基が2つではなく1つ（17α位）しかないため、接尾辞は-diolではなく-olであるべきであり、正しい名前は「5α-プレグナン-17α-オール-3,11,20-トリオン」である。

ステロイド命名法の規則によれば、親構造名の末尾の「e」は母音の前に省略されるべきである（数字の有無は省略に影響しない）。^{[ 14 ] [ 16 ]}これは、例えば、親構造名にすぐ後に付加される接尾辞が母音で始まる場合、その名前の末尾の「e」が削除されることを意味する。削除の例として、「5α-プレグナン-17α-オール-3,20-ジオン」があり、接尾辞-olの先頭の母音（「o」）のために「プレグナン」の最後の「e」が削除される。一部の著者はこの規則を誤って使用し、残すべき末尾の「e」を削除したり、その逆を行ったりしている。^{[ 27 ]}

「11-酸素化」という用語は、11位の炭素にオキソ（=O）またはヒドロキシ（-OH）置換基として酸素原子が存在することを指します。「酸素化」は、1950年代以降、ステロイドの化学において一貫して使用されています^{[ 28 ] 。 [ 29 ]}いくつかの研究では、「11-オキシアンドロゲン」^{[ 30 ] [ 31 ]}という用語を11-酸素化アンドロゲンの略語として使用し、それらすべてが11位の炭素に酸素原子が結合していることを強調しています。^{[ 32 ] [ 33 ]}しかし、化学命名法では、接頭辞「オキシ」はエーテル官能基、つまり2つのアルキル基またはアリール基（ROR）に酸素原子が結合した化合物に関連付けられているため^{[ 34 ]} 、ステロイドクラスの名前に「オキシ」を使用すると誤解を招く可能性があります。有機化学の他の分野では、「酸素化」という言葉が、さまざまな酸素含有官能基を含む幅広い種類の有機分子を指す明確な例が見られる^{[ 35 ]}ので、この慣習を用いるのは適切である^{[ 14 ] 。}

有機化学では「ケト」は標準的な接頭辞ですが、1989年の生化学命名法合同委員会の勧告では、ステロイド名に「ケト」という接頭辞を使用することを推奨しておらず、「オキソ」という接頭辞（例えば、11-ケトステロイドではなく11-オキソステロイド）を推奨しています。これは、「ケト」にはステロイド核の一部である炭素が含まれており、同じ炭素原子を二度指定すべきではないためです。^{[ 36 ] [ 14 ]}

動物、植物、菌類、原生生物を含む真核細胞は、真の核や膜結合オルガネラなどの複雑な細胞構造を特徴としています。^{[ 39 ]}ステロイドのサブグループであるステロールは、膜の流動性を維持し、細胞シグナル伝達をサポートし、ストレス耐性を高める上で重要な役割を果たします。これらの化合物は真核細胞膜に不可欠であり、膜の完全性と機能に貢献しています。^{[ 40 ]}

真核生物の発生（現代の真核細胞を生み出した進化過程）において、ステロイドはミトコンドリアの細胞内共生による獲得を促進したと考えられる。 ^{[ 41 ]}

原核生物ではステロール生合成はまれですが、Methylococcus capsulatus、特定のメタン資化菌、粘液細菌、およびプランクトミセス属のGemmata obscuriglobusなどの特定の細菌はステロールを生成することができます。G . obscuriglobusでは、ステロールは細胞の生存に不可欠ですが、他の細菌におけるその役割はまだよく理解されていません。^{[ 42 ]}

原核生物のステロール合成には、粘液細菌に見られるような四環式ステロイド骨格[43]と、細菌の膜機能を調節する五環式脂質であるホパノイド[44]が関与している。^これらのステロール生^合成経路^は、細菌で発生したか、真核生物から伝達された可能性がある^{[ 45 ]}。

ステロール合成は、スクアレンモノオキシゲナーゼとオキシドスクアレンシクラーゼという2つの重要な酵素に依存している。オキシドスクアレンシクラーゼ（Osc）の系統解析によると、細菌のOsc遺伝子の一部は真核生物からの水平遺伝子伝達によって獲得された可能性があり、特定の細菌のOscタンパク質は真核生物の相同体とよく似ている。^{[ 42 ]}

真菌ステロイドには、真菌細胞膜の完全性を維持する役割を担うエルゴステロールが含まれる。アムホテリシンBやアゾール系抗真菌薬などの様々な抗真菌薬は、この情報を利用して病原性真菌を殺している。^{[ 46 ]}真菌は、エルゴステロールを標的とする薬剤に対する耐性を獲得するために、エルゴステロール含有量を変化させることがある（例えば、 ERG3またはERG6酵素の機能喪失変異によってエルゴステロールが枯渇したり、エルゴステロール含有量が減少する変異が生じたりする）。^{[ 47 ]}

エルゴステロールは、動物（ヒトを含む）の細胞膜に含まれるコレステロールや、植物の細胞膜に含まれるフィトステロールに類似しています。 ^{[ 47 ]}すべてのキノコには、乾燥重量100グラムあたり数十ミリグラムから数百ミリグラムの範囲で大量のエルゴステロールが含まれています。^{[ 47 ]}菌類におけるエルゴステロールの合成には酸素が必要です。^{[ 47 ]}

エルゴステロールはキノコに含まれるビタミンDの成分であり、紫外線に曝されることで化学的にプロビタミンD2に変換される。^{[ 47 ]}プロビタミンD2は自然にビタミンD2を生成する。^{[ 47 ]}しかし、すべての真菌が細胞膜にエルゴステロールを利用するわけではない。例えば、病原性真菌種であるニューモシスチス・ジロベチは利用しないが、これは（多くの抗真菌薬の作用機序を考えると）重要な臨床的意義を持つ。真菌サッカロミセス・セレビシエを例にとると、他の主要なステロイドにはエルゴスタ-5,7,22,24(28)-テトラエン-3β-オール、ジモステロール、ラノステロールなどがある。S . cerevisiaeは細胞膜にエルゴステロールの代わりに5,6-ジヒドロエルゴステロールを利用する。 ^{[ 47 ]}

植物ステロイドには、ナス科[48]やメランチア科（特にベラトルム属）[49]に見られるステロイドアルカロイド、^{強心配糖体[ 50} ] 、フィトステロール、ブラシ^{ノステロイド（}いくつかの^{植物ホルモンを}含む）などがある。

動物ステロイドには、脊椎動物と昆虫由来の化合物が含まれ、後者にはエクジステロン（一部の種では脱皮を制御する）などのエクジステロイドが含まれる。脊椎動物の例としては、ステロイドホルモンとコレステロールが挙げられる。コレステロールは細胞膜の構造成分であり、細胞膜の流動性を決定するのに役立ち、プラークの主要構成成分でもある（動脈硬化に関与）。ステロイドホルモンには以下が含まれる。

• 性ホルモンは、性差に影響を与え、思春期や生殖をサポートするホルモンです。これらのホルモンには、アンドロゲン、エストロゲン、プロゲステロンなどがあります。
• コルチコステロイドには、ほとんどの合成ステロイド薬が含まれ、天然物由来のグルココルチコイド（代謝や免疫機能の多くの側面を調節する）とミネラルコルチコイド（血液量の維持や電解質の腎臓からの排泄制御に役立つ）に分類される。
• アナボリックステロイドとは、天然および合成のもので、アンドロゲン受容体と相互作用して筋肉や骨の合成を促進する物質です。一般的に「ステロイド」という言葉は、アナボリックステロイドを指すことが多いです。

ステロイドは、代謝、炎症調節、免疫応答、生殖、細胞シグナル伝達など、さまざまな生理学的プロセスで機能します。その効果は主に特定の細胞内受容体への結合を介して媒介され、その後、遺伝子転写とタンパク質合成に影響を与えます。ステロイドは、その主な生物学的役割によって大まかに分類でき、主要なステロイドホルモンのクラスが、代表的なメンバーと機能の例とともに以下に示されています。^{[ 51 ] [ 52 ]}

• コルチコステロイド：副腎皮質で産生されるこれらのホルモンは、ストレス反応、電解質バランス、および免疫機能を調節します。
  • 糖質コルチコイド：糖代謝、抗炎症作用、免疫抑制に関与する。
    • コルチゾールは、ストレス時に血糖値を上昇させ、過剰な炎症を防ぐために免疫活動を抑制する。
  • ミネラルコルチコイド：塩分と水分のバランスを調整し、血圧を維持する。
    • アルドステロンは、腎臓におけるナトリウムの再吸収を促進し、それによって細胞外液量を調節する。
• 性ステロイド：主に生殖腺と副腎から分泌され、性発達、生殖、二次性徴に影響を与える。
  • プロゲステロン：妊娠に向けて生殖器系を準備するために不可欠。
    • プロゲステロンは、着床を促進し、子宮内膜を維持することで妊娠初期を維持する働きがある。
  • アンドロゲン：男性の生殖機能の発達と維持を促進する。
    • テストステロンは、精子形成や、筋肉量や顔の毛といった男性の二次性徴の発達を促進するホルモンである。
  • エストロゲン：女性の生殖周期と骨格の健康にとって重要なホルモン。
    • エストラジオールは、月経周期中に子宮内膜の増殖を促進し、骨密度を高める働きがある。

その他のステロイドはホルモンとしての役割にとどまらず、神経保護、消化、神経筋活動に関与する化合物も含まれる。

• デヒドロエピアンドロステロン（DHEA）やアロプレグナノロンなどの神経ステロイドは、脳内の神経伝達物質受容体を調節する。
• タウロコール酸などの胆汁酸は、腸内での脂質の消化と吸収を助ける。
• アミノステロイド系神経筋遮断薬（合成薬）で、例えばパンクロニウム臭化物などがあり、麻酔時に筋弛緩を誘発するために使用される。
• ステロイド系抗アンドロゲン剤（合成）は、例えば酢酸シプロテロンなどであり、ホルモン療法においてアンドロゲン受容体を阻害する。
• アルファトラジオールなどのステロイド生成阻害剤（外因性）は、治療目的でステロイド合成を抑制する。
• コレステロール（細胞膜の流動性に不可欠）、エルゴステロール（真菌の膜成分）、および様々なフィトステロール（コレステロール低下作用を持つ植物由来のステロール）などの膜ステロール。
• ステロイドサポニン（植物の防御化合物）やカルデノリド／強心配糖体（心臓機能に影響を与える物質）などの毒素。

開環構造を持つステロイドはセコステロイドと呼ばれ、以下のようなものがある。

• ビタミンDには、エルゴカルシフェロール（植物や真菌由来）、コレカルシフェロール（動物由来および日光由来）、カルシトリオール（カルシウム恒常性を調節する活性型）などの形態がある。

メバロン酸経路（HMG-CoA還元酵素経路とも呼ばれる）は、アセチルCoAから始まり、ジメチルアリル二リン酸（DMAPP）とイソペンテニル二リン酸（IPP）で終わる。

DMAPPとIPPはイソプレン単位を供与し、それが組み立てられ修飾されてテルペンとイソプレノイドを形成する^{[ 66 ]} （カロテノイドを含む脂質の大きなクラスであり、植物天然物の中で最大のクラスを形成する）。^{[ 67 ]}ここで、活性化されたイソプレン単位が結合してスクアレンを作り、一連の環状構造に折り畳まれてラノステロールが作られる。^{[ 68 ]}ラノステロールはその後、コレステロールやエルゴステロールなどの他のステロイドに変換することができる。^{[ 68 ] [ 69 ]}

メバロン酸経路を標的とする薬剤 には、高コレステロール値を下げるために使用されるスタチン（ロスバスタチンなど） ^{[ 70 ]}と、多くの骨変性疾患の治療に使用されるビスホスホネート（ゾレドロン酸など） ^{[ 71 ]の2種類がある。}

ステロイド生成は、コレステロールからステロイドが生成され、他のステロイドに変換される生物学的プロセスです。^{[ 73 ]}ステロイド生成の経路は種によって異なります。上記のように、主要なステロイドホルモンのクラス（代表的なメンバーと機能）は、プロゲステロン、コルチコステロイド（コルチコイド）、アンドロゲン、およびエストロゲンです。^{[ 25 ] [ 74 ]}これらのクラスのヒトのステロイド生成は、いくつかの場所で起こります。

• プロゲステロンは他のすべてのヒトステロイドの前駆体であり、ステロイドを産生するすべてのヒト組織は、まずコレステロールをプレグネノロンに変換する必要があります。この変換はステロイド合成の律速段階であり、それぞれの組織のミトコンドリア内で起こります。この変換はミトコンドリアP450sccシステムによって触媒されます。^{[ 75 ] [ 76 ]}
• コルチゾール、コルチコステロン、アルドステロンは副腎皮質で産生される。^{[ 25 ] [ 74 ]}
• エストラジオール、エストロン、プロゲステロンは主に卵巣で作られ、エストリオールは妊娠中に胎盤で作られ、テストステロンは主に精巣で作られます^{[ 25 ] [ 77 ] [ 78 ] [ 79 ]}（テストステロンの一部は副腎皮質でも作られることがあります）。^{[ 25 ] [ 74 ]}
• エストラジオールは、男性ではテストステロンから直接変換されるか、女性ではDHEA-アンドロステンジオン-エストロンを主経路として、また二次的にテストステロンを介して変換される。^{[ 25 ]}
• 間質細胞は、アンドロゲン欠乏前立腺癌細胞によって生成されるシグナルに応答してステロイドを生成することが示されている。^{[ 63 ]}
• 中枢神経系（CNS）の一部のニューロンとグリア細胞は、プレグネノロン、プロゲステロン、DHEA、DHEASの局所合成に必要な酵素を、新規合成または末梢由来で発現している。^{[ 25 ]}

植物や細菌では、非メバロン酸経路（MEP経路）はピルビン酸とグリセルアルデヒド3-リン酸を基質としてIPPとDMAPPを生成する。^{[ 66 ] [ 80 ]}

病気になると、健康な人間では重要でない経路が利用されることがあります。たとえば、先天性副腎過形成症の一種では、21-ヒドロキシラーゼ酵素経路の欠損により17α-ヒドロキシプロゲステロン（17-OHP）が過剰になります。この病的な17-OHPの過剰は、 17,20リアーゼ（シトクロムP450ファミリー酵素の一員）、5α-還元酵素、3α-ヒドロキシステロイド脱水素酵素などを介して、ジヒドロテストステロン（DHT、強力なアンドロゲン）に変換される可能性があります。^{[ 81 ]}