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| 臨床データ | |
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| 発音 | 米国：/ ˌ k æ l s ɪ ˈ t r aɪ ɒ l / ;[1][2][3][4][5] 英国：/ k æ l ˈ s ɪ t r i ɒ l / |
| 商号 | ロカルトロール、カルシジェックス、デコストリオール、その他 |
| その他の名前 | 1,25-ジヒドロキシコレカルシフェロール、1α, 25-ジヒドロキシビタミンD3、1,25-ジヒドロキシビタミンD3、1α , 25-(OH) 2D3、1,25 (OH) 2D [6 ] |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a682335 |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 経口、静脈内[7] |
| ATCコード | |
| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| タンパク質結合 | 99.9% |
| 代謝 | 腎臓 |
| 消失半減期 | 5～8時間（成人）、27時間（小児） |
| 排泄 | 糞便（50％）、尿（16％） |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| PDBリガンド |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.046.315 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ２７Ｈ４４Ｏ３ |
| モル質量 | 416.646 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| （確認する） | |
カルシトリオールはホルモンであり、ビタミンDの活性型で、通常は腎臓で生成されます。[8] [9] [10] 1,25-ジヒドロキシコレカルシフェロールとしても知られています。細胞の核にあるビタミンD受容体に結合して活性化し、多くの遺伝子の発現を増加させます。 [11]カルシトリオールは主に腸からのカルシウムの吸収を増加させることで血中カルシウムを増加させます。[7]
腎臓病による低血中カルシウムや副甲状腺機能亢進症、副甲状腺機能低下症による低血中カルシウム、骨粗鬆症、骨軟化症、家族性低リン血症の治療薬として投与することができ、[7] [12]経口または静脈注射で摂取することができる。[7]過剰量または摂取すると、脱力感、頭痛、吐き気、便秘、尿路感染症、腹痛を引き起こす可能性がある。[7] [12]重篤な副作用には、高血中カルシウムやアナフィラキシーが含まれる可能性がある。[7]
カルシトリオールは1971年にビタミンDの活性型として特定され、1978年に米国で医療用として承認されました。[7]ジェネリック医薬品として入手可能です。[12] 2021年には、米国で258番目に処方される薬となり、100万回以上の 処方がありました。[13] [14]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[15]
医療用途
カルシトリオールは以下のような場合に処方されます: [16]
カルシトリオールは乾癬の治療に軟膏として使用されているが[17]、ビタミンD類似体の カルシポトリオール（カルシポトリエン）の方が一般的に使用されている。[18]カルシトリオールは乾癬[19]および乾癬性関節炎[20]の治療に経口投与されている。カルシトリオールおよび他のVDRリガンド類似体の非カルシウム血症作用とその治療への応用可能性に関する研究がレビューされている。[21]
副作用
カルシトリオール療法に関連する主な薬物副作用は高カルシウム血症であり、初期症状には吐き気、嘔吐、便秘、食欲不振、無気力、頭痛、喉の渇き、掻痒、発汗、多尿などがあります。臨床的に使用されている他のビタミンD化合物（コレカルシフェロール、エルゴカルシフェロール）と比較すると、カルシトリオールは高カルシウム血症を引き起こすリスクが高くなります。しかし、半減期が比較的短いため、このようなエピソードは短く、治療も容易です。[16]
カルシトリオールの高値は、サプリメントを摂取していない患者の病状でも見られることがあります。高カルシウム血症と高カルシトリオール値の患者では、通常、完全な副甲状腺ホルモン値が低くなっています。
カルシトリオール値の上昇による高カルシウム血症を伴う主な病態は、リンパ腫、結核、サルコイドーシスであり、マクロファージで発現した異所性25(OH)D-1-ヒドロキシラーゼ（CYP27B1）により過剰な産生が起こる。[22] 同様の所見を示す他の病態には以下が含まれる：
- 真菌感染症、ニューモシスチス・イロベチ、ヒストプラズマ症、コクシジオイデス症、パラコクシジオイデス症、カンジダ症
- その他の肉芽腫性疾患：PR3+血管炎、クローン病、急性肉芽腫性肺炎、タルク肉芽腫、シリコン誘発性肉芽腫、BCG関連、肉芽腫性肝炎、パラフィン関連肉芽腫
- 遺伝性疾患：ウィリアムズ症候群、弾性線維性仮性黄色腫、CYP24A1変異（成人/乳児）、SLC34A1変異
- その他; マイコバクテリウム・アビウム、ハンセン病、リポイド肺炎、猫ひっかき病、ベリリウム症
一部の植物には1,25-ジヒドロキシコレカルシフェロールの配糖体が含まれています。放牧動物がこれらの配糖体を摂取するとビタミンD中毒を引き起こし、軟部組織に過剰なカルシウムが沈着する石灰沈着症を引き起こします。3種類の放牧植物、Cestrum diurnum、Solanum malacoxylon、およびTrisetum flavescensにはこれらの配糖体が含まれていることが知られています。これらのうち、C. diurnumのみが米国、主にフロリダ州で発見されています。[23]
作用機序
カルシトリオールは血中カルシウム濃度を上昇させる（[ Ca2歳以上
]） による：
- 消化管からの食事性カルシウムの吸収を促進します。
- 腎臓尿細管でのカルシウムの再吸収を増加させ、尿中へのカルシウムの損失を減らします。
- 骨からのカルシウムの放出を刺激します。このため、骨芽細胞と呼ばれる特定の種類の骨細胞に作用し、 RANKLを放出させ、破骨細胞を活性化します。[24]
カルシトリオールは、これら3つの役割すべてにおいて、副甲状腺ホルモン（PTH）と協調して作用する。例えば、PTHは間接的に破骨細胞を刺激する。しかし、PTHの主な効果は、腎臓がCaの対イオンである無機リン酸（P i）を排泄する速度を高めることである。2歳以上
その結果、血清リン酸が減少すると、ハイドロキシアパタイト（Ca 5 (PO 4 ) 3 OH）が骨から溶解し、血清カルシウムが増加します。PTHはカルシトリオールの産生も刺激します（下記参照）。[25]
カルシトリオールの効果の多くは、ビタミンD受容体またはVDRとも呼ばれるカルシトリオール受容体との相互作用によって媒介されます。 [26]たとえば、腸管上皮細胞内のカルシトリオール受容体の非結合不活性型は細胞質に存在します。カルシトリオールが受容体に結合すると、リガンド-受容体複合体は細胞核に移行し、そこでカルシウム結合タンパク質をコードする遺伝子の発現を促進する転写因子として機能します。カルシウム結合タンパク質のレベルが上昇し、細胞はより多くのカルシウム（Ca2歳以上
）は腸から腸粘膜を通過して血液中へ移行する。[25]代替の非ゲノム経路はPDIA3またはVDRを介して媒介される可能性がある。[27]
電気的中性を維持するには、Ca2歳以上
腸管上皮細胞によって触媒されるイオンは、主に無機リン酸などの対イオンを伴う。したがって、カルシトリオールはリン酸の腸管吸収も刺激する。[25]
カルシトリオールが骨からのカルシウムの放出を促進するという観察は、血清中のカルシトリオールが十分であれば骨からのカルシウムの全体的な損失は防げることを考えると、矛盾しているように思われる。カルシトリオール刺激による腸管吸収の結果、血清カルシウム濃度が上昇し、骨は破骨細胞のホルモン刺激によって失われるよりも多くのカルシウムを吸収すると考えられている。[25]食事性カルシウム欠乏症や腸管輸送の欠陥など、血清カルシウムの減少につながる条件がある場合にのみ、骨からのカルシウムの全体的な損失が起こる。
カルシトリオールはカルシトニン[28]の放出も阻害します。カルシトニンは主に骨からのカルシウムの放出を阻害することで血中カルシウムを減少させるホルモンです。[25]
生合成とその制御
カルシトリオールは、腎臓のネフロンの近位尿細管の細胞内で、ミトコンドリアの酸素添加酵素であり、25-ヒドロキシコレカルシフェロール（カルシフェジオール）の1-アルファ位の水酸化を触媒する酵素である25-ヒドロキシビタミンD3 1-アルファ-ヒドロキシラーゼの作用によって生成されます。
この酵素の活性はPTHによって刺激される。これはCa 2+恒常性の重要な制御点である。[25]カルシトリオールの産生に対する追加的な影響には、大量のカルシウムを必要とする乳汁生成（乳腺での乳汁形成）を刺激するホルモンであるプロラクチンの増加が含まれる。 [29]また、血清リン酸値の上昇や骨の骨細胞によるホルモンFGF23の産生増加によっても活性は低下する。 [30]
カルシトリオールは腎臓以外にも胎盤や活性化マクロファージなど多くの組織で少量産生される。[31]
アルファカルシドールという薬剤を使用すると、肝臓での25位水酸化により活性代謝物としてカルシトリオールが生成されます。これは、腎臓の1-α-ヒドロキシラーゼを喪失した腎臓病患者において、他のビタミンD前駆体よりも大きな効果をもたらします。[32]
インタラクティブな経路マップ
下記の遺伝子、タンパク質、代謝物をクリックすると、それぞれの記事にリンクします。 [§ 1]
- ^ インタラクティブなパスウェイマップは、WikiPathways: "VitaminDSynthesis_WP1531" で編集できます。
代謝
カルシトリオールの体内での半減期は、その前駆体であるカルシフェジオールの半減期が数週間であるのに対し、数時間で測定されます。[33]カルシトリオールは、さらに水酸化されて不活性化され、1,24,25-トリヒドロキシビタミンD、カルシトリン酸を形成します。これは、CYP24A1 24-ヒドロキシラーゼの作用によって起こります。[34]カルシトリン酸は水に溶けやすく、胆汁と尿中に排泄されます。
歴史
1971年にヘクター・デルーカの研究室で働いていたマイケル・F・ホリックによって初めて特定され、[35] [36]またトニー・ノーマンとその同僚によっても特定されました。[37]
1978年に米国で医療用として承認された。[7]
名前
カルシトリオールは、1,25-ジヒドロキシコレカルシフェロールを指します。コレカルシフェロールにはすでに1つのヒドロキシル基があるため、この命名法ではさらに2つ（1,25）のみが指定されていますが、実際にはカルシトリオールという名前が示すように3つ（1,3,25-トリオール）あります。1-ヒドロキシ基はアルファ位にあり、これは名前で指定される可能性があり、たとえば略語1α,25-(OH) 2 D 3で示されます。[6]
カルシトリオールは、厳密には、エルゴカルシフェロール（ビタミン D 2）の水酸化生成物ではなく、コレカルシフェロール（ビタミン D 3 ）から誘導されたカルシフェジオール（25-OH ビタミン D 3 ）の 1-ヒドロキシ化生成物です。 [6]ビタミン D 2生成物には、1α,25-ジヒドロキシエルゴカルシフェロール（エルカルシトリオール）を使用する必要があります。[6]ただし、1,25-ジヒドロキシビタミン D、または 1,25(OH) 2 Dという用語は、ビタミン D の 2 種類の活性型を指すためによく使用されます。実際、どちらもビタミン D 受容体に結合し、生物学的効果を生み出します。[38]臨床使用では、違いが大きな重要性を持つ可能性は低いです。[32]
カルシトリオールは、ロカルトロール（ロシュ）、カルシジェックス（アボット）、デコストリオール（ミベ、ジェサリス）、ベクティカル（ガルデルマ）、ロルシカル（サンファーマ）など、さまざまなブランド名で医療用医薬品として販売されています。[要出典]
参考文献
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