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| スクアレン合成酵素 | |||||||||
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 阻害剤と複合体を形成したヒトスクアレン合成酵素。PDB 3q30 [1] | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| EC番号 | 2.5.1.21 | ||||||||
| CAS番号 | 9077-14-9 | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | BRENDAエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZyme ビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイク | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| 遺伝子オントロジー | アミゴー / クイックゴー | ||||||||
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| ファルネシル二リン酸ファルネシルトランスフェラーゼ 1 | |||||||
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| 識別子 | |||||||
| シンボル | FDFT1 | ||||||
| NCBI遺伝子 | 2222 | ||||||
| HGNC | 3629 | ||||||
| オミム | 184420 | ||||||
| 参照シーケンス | NM_004462 | ||||||
| ユニプロット | P37268 | ||||||
| その他のデータ | |||||||
| EC番号 | 2.5.1.21 | ||||||
| 軌跡 | 第8章 p23.1-p22 | ||||||
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スクアレン合成酵素（SQS）またはファルネシル二リン酸：ファルネシル二リン酸ファルネシルトランスフェラーゼは、小胞体の膜に局在する酵素です。SQSはイソプレノイド生合成経路に関与し、 NADPHを消費して、 2つの同一のファルネシルピロリン酸（FPP）分子をスクアレンに変換する2段階反応を触媒します。[2] SQSによる触媒は、生成されたスクアレンが複雑な多段階経路を経て、コレステロールなどのさまざまなステロールに排他的に変換されるため、ステロール合成の最初のコミットされたステップです。SQSは、スクアレン/フィトエン合成酵素ファミリーのタンパク質に属します。
多様性
スクアレン合成酵素は、動物、植物、酵母で特徴付けられています。[3] 構造とメカニズムの面では、スクアレン合成酵素は、別のプレニルトランスフェラーゼであるフィトエン合成酵素（PHS）によく似ています。PHSは植物と細菌においてSQSと同様の役割を果たし、カロテノイド化合物の前駆体であるフィトエンの合成を触媒します。[4]
構造
スクアレン合成酵素（SQS）は、小胞体（ER）の膜にのみ局在しています。 [5] SQSは、短いC末端膜貫通ドメイン によって膜に固定されています。 [6]酵素のN末端触媒ドメインは細胞質に突出しており 、そこで可溶性基質が結合しています。[2] 哺乳類のSQSは約47 kDaで、約416個のアミノ酸で構成されています。ヒトSQSの結晶構造は2000年に決定され、タンパク質が完全にαヘリックスで構成されていることが明らかになりました。酵素は、大きな中央チャネルを特徴とする単一のドメインに折り畳まれています。SQSによって触媒される2つの半反応の両方の活性部位は、このチャネル内にあります。チャネルの一方の端は細胞質に開いており、もう一方の端は疎水性ポケットを形成しています。[5] SQSには2つの保存されたアスパラギン酸に富む配列が含まれており、これが触媒機構に直接関与していると考えられています。[7]これらのアスパラギン酸に富むモチーフは、クラスIイソプレノイド生合成酵素の保存された構造的特徴の1つですが、これらの酵素は配列相同性 を共有していません。[5]
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機構
スクアレン合成酵素（SQS）はファルネシルピロリン酸（FPP）の還元二量化を触媒し、FPPの2つの同一の分子がスクアレン1分子に変換されます。この反応は2段階で起こり、中間体のプレスクアレンピロリン酸（PSPP）を経て進行します。FPPは15個の炭素原子（C 15 ）を含む可溶性の アリル化合物であるのに対し、スクアレンは不溶性のC 30イソプレノイドです。[2] [4] この反応は、2つのFPP分子が両方ともC4の位置で結合し、1-1'結合を形成するため、頭対頭のテルペン合成です。これは、イソプレンの生合成で4-4'結合よりもはるかに一般的な1'-4結合とは対照的です。[8] [9] SQSの反応機構では、 FPP上のピロリン酸基の結合を促進するために、2価カチオン（多くの場合Mg2 + ）が必要である。[10]
FPP凝縮
最初の半反応では、ファルネシルピロリン酸（FPP）の2つの同一の分子がスクアレン合成酵素（SQS）に順次結合する。FPP分子は酵素の異なる領域に結合し、結合親和性も異なる。[11] 以下の触媒サイクルの上から始まり、反応はFPPのイオン化で始まり、アリルカルボカチオンを生成する。チロシン残基（Tyr-171）は、ピロリン酸の引き抜きを促進するプロトン供与体として機能し、このステップで重要な役割を果たしている。さらに、結果として生じるフェノラートアニオンは、カチオン-π相互作用を介して結果として生じるカルボカチオンを安定化することができ、フェノラートアニオンの高度に電子豊富な性質により、この相互作用は特に強力になる。生成されたアリルカチオンは、次にFPPの2番目の分子のオレフィンによって攻撃され、三級カルボカチオンが得られる。先に生成されたフェノラートアニオンは、この付加物からプロトンを引き抜く塩基として機能し、シクロプロパン生成物であるプレスクアレンピロリン酸（PSPP）を形成します。生成されたPSPPは、2番目の反応のためにSQSと結合したままになります。[5] [10] このプロセスにおけるチロシン残基の重要性は、ラットSQS（rSQS）を用いた突然変異誘発研究によって実証されました。 [7]また、Tyr-171は既知のすべてのSQS（およびPHS）で保存されているという事実によっても実証されました。 [2] rSQSでは、Tyr-171は芳香族残基PheとTrp、およびヒドロキシル含有残基Serに変換されました。これらの変異体のいずれもFPPをPSPPまたはスクアレンに変換できなかったため、芳香族環またはアルコールだけではFPPをPSPPに変換するのに不十分であることが示されました。
PSPPの再配置と削減
SQSの後半の反応では、プレスクアレンピロリン酸（PSPP）がSQS内の2番目の反応部位に移動する。PSPPをSQSの中央チャネルに保持することで、反応性中間体が水と反応するのを防ぐことができると考えられている。[5] PSPPから、一連のカルボカチオン転位によってスクアレンが形成される。[12] [13] このプロセスはピロリン酸のイオン化から始まり、シクロプロピルカルビニルカチオンが生じる。このカチオンは、シクロプロパンC–C結合の1,2-転位によってカルボカチオンに転位し、青で示す結合を形成してシクロブチルカルボカチオンが生じる。続いて、2回目の1,2-転位が起こり、別のシクロプロピルカルビニルカチオンが生じ、このカチオンは第三級炭素上に留まる。得られたカルボカチオンはNADPHによって供給された水素化物によって開環され、スクアレンが生成され、これがSQSによって小胞体の膜に放出されます。[2]
シクロプロピルカルビニル-シクロプロピルカルビニル転位は個別のシクロブチルカチオン中間体を経て進行するが、想定されるシクロブチルカチオンをモデル研究では捕捉できなかった。したがって、シクロブチルカチオンは、個別の中間体ではなく、2 つのシクロプロピルカルビニルカチオン間の遷移状態である可能性がある。中間体の立体化学と最終生成物のオレフィン形状は、1,2 シフトの超面性および立体電子要件によって決まる。他のメカニズムも提案されているが、上記のメカニズムは、2 番目のシクロプロピルカルビニルカチオンを水で捕捉して生成されるアルコールであるリリンゴルの単離によって裏付けられている。
規制
FPPは、テルペノイド経路の主要な分岐点となるメバロン酸経路の重要な代謝中間体です。 [2] [14] FPPは、ステロール（スクアレン経由） に加えて、ユビキノン[15]やドリコール[ 16 ]など、いくつかの重要なクラスの化合物の形成に使用されます。 SQSは、FPPからのステロール生合成の最初のコミットされたステップを触媒するため、ステロールと非ステロール生成物へのフラックスを制御するために重要です。 SQSの活性は、メバロン酸経路の律速段階を触媒するHMG-CoA還元酵素の活性と密接に関連しています。 LDL由来のコレステロール値が高いと、メバロン酸がステロール生成に不要になるため、HMG-CoA還元酵素の活性が著しく阻害されます。しかし、LDLレベルが非常に高い場合でも、残留HMG-CoA還元酵素活性が観察されるため、FPPは細胞の成長に不可欠な非ステロール生成物の形成に使用できます。[17] ステロールが豊富な場合にこの残留FPPがステロール合成に使用されないようにするため、LDLレベルが高いとSQS活性が大幅に低下します。[18] このSQS活性の抑制は、コレステロールレベルを調節する方法ではなく、フラックス制御メカニズムとして考えた方がよいでしょう。これは、HMG-CoA還元酵素がコレステロール合成を制御するためのより重要な制御因子であるためです（LDLレベルが高い場合、その活性は98％阻害されます）。[17]
ステロールによる調節
SQSの調節は主にSQS遺伝子の 転写レベルで起こる。[2]ステロール調節エレメント結合タンパク質（SREBP）クラスの転写因子は、コレステロール恒常性に関与する遺伝子の調節の中心であり、SQS転写レベルの制御に重要である。ステロールレベルが低い場合、不活性型のSREBPが切断されて活性転写因子が形成され、これが核に移動してSQS遺伝子の転写を誘導する。既知の3つのSREBP転写因子のうち、SREBP-1aとSREBP-2のみがトランスジェニックマウスの肝臓でSQS遺伝子の転写を活性化する。[19] [20]培養されたHepG2細胞 では、SREBP-1aはSQSプロモーターの活性化の制御においてSREBP-2よりも重要であると思われる。[21]しかし、SQSプロモーターは、異なる実験システムでSREBP-1aとSREBP-2に対して異なる反応を示すことがわかっている。
SREBP のほかに、SQS プロモーターを最大限に活性化するには補助転写因子が必要です。ルシフェラーゼ レポーター遺伝子 アッセイを使用したプロモーター研究では、 Sp1、NF-Y、および/またはCREB転写因子も SQS プロモーターの活性化に重要であることが明らかになりました。NF-Y および/または CREB は SREBP-1a が SQS プロモーターを完全に活性化するために必要ですが、SREBP-2 が SQS プロモーターを完全に活性化するには Sp1 も必要です。
インタラクティブな経路マップ
下記の遺伝子、タンパク質、代謝物をクリックすると、それぞれの記事にリンクします。 [§ 1]
- ^ インタラクティブなパスウェイマップは、WikiPathways: "Statin_Pathway_WP430" で編集できます。
生物学的機能
スクアレン合成酵素（SQS）は、イソプレノイド生合成経路に関与する酵素である。SQS合成酵素は、ステロールと非ステロールの生合成の分岐点を触媒し、ファルネシルピロリン酸（FPP）をステロールの生成にのみ使用する。[2] この経路で生成される重要なステロールはコレステロールであり、細胞膜やホルモンの合成に用いられる。[22] SQSは、FPPがさまざまなテルペノイドの前駆体であるため、FPPの使用をめぐって他のいくつかの酵素と競合する。SQS活性の低下は、ステロール経路へのFPPの流入を制限し、非ステロール生成物の生成を増加させる。重要な非ステロール生成物には、ユビキノン、ドリコール、ヘムA、ファルネシル化タンパク質などがある[23]
スクアレン合成酵素ノックアウトマウスの開発により、スクアレン合成酵素の喪失は致命的であり、この酵素は中枢神経系の発達に不可欠であることが実証された。[24]
疾患の関連性
スクアレン合成酵素はコレステロール値の調節の標的である。SQSの発現増加はマウスのコレステロール値を上昇させることが示されている。[24] そのため、 SQS阻害剤は高コレステロール血症の治療と冠状動脈性心疾患（CHD）の予防に大きな関心が寄せられている。[25] また、この酵素の変異は高コレステロール血症との遺伝的関連の一部である可能性も示唆されている。[26]
スクアレン合成酵素阻害剤
スクアレン合成酵素阻害剤は、コレステロール合成を減少させるだけでなく、血漿トリグリセリド値を低下させることが示されている。[22] [27] SQS阻害剤は、一部の患者に問題のある副作用があるHMG-CoA還元酵素阻害剤（スタチン） の代替となる可能性がある。 [28]心血管疾患 の予防に使用するために研究されているスクアレン合成酵素阻害剤には、ラパキスタット（TAK-475）、ザラゴジック酸、およびRPR 107393がある。[29] [30]ラパキスタットは第II相臨床試験に到達したにもかかわらず、2008年までに製造中止となった。[31] [32]
黄色ブドウ球菌におけるスクアレン合成酵素ホモログ阻害は、現在、病原性因子に基づく抗菌療法として研究されている。[33]
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外部リンク
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