コレステロール逆輸送

逆コレステロール輸送（RCT）は、体内の細胞から余分なコレステロールを除去し、肝臓に運んで小腸に排泄する多段階プロセスである。 ^{[ 1 ]}

コレステロール逆輸送を促進することは、動脈硬化症や心血管疾患、脳卒中などの関連疾患の予防および治療のための潜在的な戦略と考えられています。^{[ 2 ]}動脈硬化症は、動脈血管内に動脈硬化性プラークが蓄積することによって起こります。これらは主に泡沫細胞で構成されており、泡沫細胞はコレステロールやその他の脂質が過剰に蓄積したマクロファージです。泡沫細胞や末梢組織の他の細胞は、余分なコレステロールを高密度リポタンパク質（HDL）粒子に渡すことができます。HDL粒子はコレステロールをリンパを介して、次に血流を介して肝臓に運び、そこから胆汁とともに小腸に排泄されます。したがって、コレステロール逆輸送は、死滅した泡沫細胞からの動脈硬化性プラークの蓄積に反対して作用します。

より詳しく説明すると、逆コレステロール輸送は以下の手順で進行します。

1. 新生HDLの形成：肝臓と腸は、主にアポリポタンパク質A1（ApoA-1）から構成される、コレステロールを含まない新生高密度リポタンパク質（HDL）粒子を生成します。
2. 末梢細胞からのコレステロール排出：マクロファージ由来の泡沫細胞を含む末梢細胞は、ABCA1（ATP結合カセットトランスポーター）およびABCG1トランスポータータンパク質を介して、細胞膜を通して過剰なコレステロールを排出します。細胞外のABCA1およびABCG1に結合した新生HDL粒子がコレステロールを取り込みます。^{[ 3 ]}その後、HDL粒子は間質液（細胞間の液体）とともにリンパ系に運ばれ、そこから血流に入ります。
3. コレステロールのエステル化：HDL粒子内では、レシチンコレステロールアシルトランスフェラーゼ（LCAT）という酵素が遊離コレステロールをコレステリルエステルにエステル化し、それがHDL粒子の中心部に移動して、HDL粒子を成熟した球状の形態に変化させます。
4. 肝臓への直接取り込み：血液中の成熟したHDLは、スカベンジャー受容体クラスBタイプI（SR-BI）などの肝臓受容体との相互作用を介して、コレステリルエステルを肝臓に直接運ぶことができる。^{[ 4 ]}
5. コレステリルエステル転送による代替経路：コレステリルエステル転送タンパク質（CETP）は、HDL中のコレステリルエステルと、ApoB含有リポタンパク質粒子（LDL、VLDL、IDL）中のトリグリセリドとの交換を促進します。これらのリポタンパク質粒子は、LDL受容体を介してコレステロールを肝臓に輸送することができます。（これらの粒子は、コレステロール輸送の通常の「逆方向ではない」経路の一部として、主に肝臓から末梢細胞へのコレステロール輸送を担っています。）
6. コレステロールの排泄：肝臓は余分なコレステロールを胆汁酸に変換するか、直接胆汁に分泌し、それが小腸に排泄されます。このコレステロールの一部は糞便として体外に排出され、RCT（逆コレステロール輸送）プロセスが完了します。

これらのステップを通じて、RCTはコレステロール恒常性の維持と末梢組織へのコレステロール蓄積の防止に重要な役割を果たし、それによって心血管疾患のリスクを低減する。

過剰な脂肪（脂質）は細胞によってエネルギー源として容易に分解（燃焼）されるが、コレステロールの複雑な分子構造は効率的に分解されない。そのため、末梢組織に蓄積された過剰なコレステロールは、逆コレステロール輸送（RCT）によって肝臓に再循環される。

アディポネクチンは、PPAR-γおよびLXRα/βの活性化により、マクロファージからのABCA1を介した逆コレステロール輸送を誘導する。^{[ 5 ]}

高密度リポタンパク質コレステロール（HDL-C）とは、血流中のすべてのHDL粒子が運ぶ総コレステロール含有量を指します。従来、HDL-Cの量はHDL粒子の量を測定するための指標として用いられ、そこから逆コレステロール輸送能力の指標として用いられてきました。しかし、逆コレステロール輸送を増加させるいくつかの条件（例えば男性であること）は、HDLのクリアランスが増加するためHDL-Cを低下させ、このような検査は信頼できないものとなります。実際、CVDリスクの多くの既知の相関因子を考慮に入れると、HDL-Cは心血管イベントリスクと相関関係がありません。このように、HDL-Cは不完全ではあるものの、測定が容易な健康的なライフスタイルの指標としてのみ機能しているようです。^{[ 6 ]}

実際のコレステロール排出能（CEC）は直接測定されます。患者から血液サンプルを採取し、血清を分離し、そこからApoBを含む粒子を除去します。マウスマクロファージをACAT阻害剤と放射性同位体標識コレステロール中で培養し、使用前にABCA1アゴニストで排出能を「活性化」させます。その後、調製した血清と混合します。マクロファージを回収し、対照バッチと比較して放射能の変化を定量します。放射能の余分な減少は、患者の血清中のHDL粒子に取り込まれたものと解釈されます。^{[ 7 ]}（この検査では、肝臓-胆汁-糞便による輸送は考慮されていません。）

コレステロール排出能（CEC）は、既知の相関因子を調整した場合でも、CVDリスクおよびCVDイベント頻度との相関がはるかに高い。^{[ 6 ]}多くの薬剤は、輸送プロセスに関与する酵素および受容体に影響を与える。

• ニコチン酸（ナイアシン）はLDL-Cを低下させ、HDL-Cを増加させます。心血管イベントのリスクを低下させることはありません。^{[ 8 ]} ABCA1を刺激しますが^{[ 9 ]}、CETP経路による肝臓への取り込みを阻害します。^{[ 10 ]}また、ApoA-Iの分解を防ぐことでApoA-Iレベルを上昇させます。^{[ 11 ]} CECへの影響は最小限です。^{[ 12 ]}
• CETP阻害剤の中には、HDL-Cを増加させようとして作られたものもあります。しかし、それらは逆輸送を減少させ、心血管リスクを増加させる結果となります。^{[ 6 ]} 2016年の情報源によると、それらは非ABCA1介在性CECを増加させるとのことです。^{[ 12 ]}
• フィブラートはPPAR-αを活性化し、その結果ABCA1、ABCG5、ABCG8の発現を増加させます。^{[ 13 ]}それらすべてがスタチンと併用した場合に期待される改善を示したわけではありません。^{[ 6 ]}フェノフィブラートは、他のフィブラートよりも心血管系の転帰が良好であるようです。その理由の一つは、ゲムフィブロジルがApoA-Iの分解を増加させるためかもしれません。マウスでは、フェノフィブラートはマクロファージから糞便への逆輸送を増加させますが、ゲムフィブロジルは増加させません。^{[ 13 ]}
• プロブコールはLDL-Cを減少させるが、驚くべきことにHDL-Cも減少させる。LDLの取り込みを促進し、ABCA1を阻害し、CETPを増強し、SR-BIを増強する。正味の効果は逆輸送の増加である。^{[ 14 ]}
• スタチンはCECにほとんど影響を与えないか、わずかに減少させる。スタチンは心血管リスクを低減することが知られている。^{[ 12 ]}
• 外因性Apo AIは、いくつかの形態が医薬品として開発されており、CECを増加させます。開発中の別の薬剤は、体内のApo AIの産生を増加させます。これらの薬剤の心血管リスクへの影響が研究されています。^{[ 12 ]}
• 糖尿病治療薬がCECに及ぼす影響については十分に研究されていません。ピオグリタゾンに関する情報しかなく、ピオグリタゾンはCECを増加させるようです。^{[ 12 ]}
• 食事と運動は、非アスリートのCECにはほとんど影響を与えません。アスリートでは、Apo AIとHDL-Cとともにわずかに増加するようです。^{[ 12 ]}