Loading article…
| |
| |
| 名前 | |
|---|---|
| IUPAC名
17,23β-エポキシベラトラマン-3β-オール
| |
| 体系的なIUPAC名
(2′ R ,3 S ,3′ R ,3′a S ,6′ S ,6a S ,6b S ,7′a R ,11a S ,11b R )-3′,6′,10,11b-テトラメチル-1,2,3,3′a,4,4′,5′,6,6′,6a,6b,7,7′,7′a,8,11,11a,11b-オクタデカヒドロ-3′ H -スピロ[ベンゾ[ a ]フルオレン-9,2′-フロ[3,2- b ]ピリジン]-3-オール | |
| その他の名前
• 11-デオキソジェルビン
• (3β,23 R )-17,23-エポキシベラトラマン-3-オール | |
| 識別子 | |
| |
3Dモデル（JSmol）
|
|
| チェムBL |
|
| ケムスパイダー |
|
| ECHA 情報カード | 100.156.363 |
パブケム CID
|
|
| ユニ |
|
CompTox ダッシュボード ( EPA )
|
|
| |
| |
| プロパティ | |
| Ｃ２７Ｈ４１ＮＯ２ | |
| モル質量 | 411.630 グラムモル−1 |
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。
 確認する （何ですか ？）
 インフォボックス参照
| |
シクロパミン（11-デオキソジェルビン）は、天然に存在するステロイドアルカロイドです。これは、コーンリリー（Veratrum californicum ）の催奇形性成分であり、妊娠中に摂取すると、子孫に単眼症（単眼症）の発症を含む出生異常を誘発することが実証されています。[1] この分子は、1957年にアイダホ州の羊農家が、彼らの群れが単眼症の子羊を出産した後に最初に観察したこの効果にちなんで名付けられました。その後、コーンリリーが犯人であると特定されるまでに10年以上かかりました。[2]その後の研究で、異なる降雨パターンが放牧行動を変え、妊娠した羊が摂取するコーンリリーの量が増えたと示唆されました。[3]シクロパミンは、初期発達に重要なソニックヘッジホッグシグナル伝達経路を遮断し、最終的に出生異常を引き起こします。
発見と命名
1957年、アイダホ州の羊飼いたちは、飼っていた羊が致命的な片眼の奇形を持つ子羊を産んだため、米国農務省（USDA）に連絡した。USDAの科学者たちは地元の植物を採取してマウスに与え、単眼症を再現しようと奮闘した。 10年に及ぶ試行錯誤の末、彼らは野生のヒツジユリに出会い、牧場主にヒツジユリを避けるよう助言した。シクロパミンは、Veratrum californicumから単離された3つのステロイドアルカロイドの1つとして発見され、羊の胚への影響にちなんで名付けられた。40年後、フィリップ・ビーチー教授率いるチームは、シクロパミンの効果をソニックヘッジホッグ遺伝子に関連付けた。単眼症はソニックヘッジホッグ遺伝子のサイレンシングによって誘発されたため、シクロパミンは同様のメカニズムで作用したと示唆された。[2]
ソースと構造
シクロパミンは、スピロ中心を介してオクタヒドロフロ[3,2- b ]ピリジン系に結合したC -nor -D-ホモステロイド骨格を含む6つの環で構成されています。分子には10個のキラル中心があり、そのうち6つは環の接合部にあります。
Veratrum属には、(1)ソラニジンアルカロイド、(2) ベラジンアルカロイド、(3)ベラトラミンアルカロイド、(4)ジェルビンアルカロイド、(5) セバニンアルカロイドの 5 つの関連アルカロイドファミリーが含まれていることが分かりました。これらのアルカロイドはいずれもコレステロールを共通の前駆体としています。
提案されている生合成では、シクロパミンにはソラニジン前駆体があります。これは、Veratrum californiumからアルカロイドを分離し、これを胎児の羊に導入した初期の研究によって判明しました。
生体内での生成を考慮すると、シクロパミンを38℃の希塩酸（0.5%）で処理するとベラトラミンが生成されます[4]。これは胃酸と似た条件です。[5]ベラトラミンは毒性が強く、中枢神経系を興奮させて発作を引き起こします。これはセロトニンに似ています。[6]シクロパミンからベラトラミンが形成されるメカニズムは、THF環のスピロ環式炭素-酸素結合の切断によって起こり、これが脱離して二重結合が形成されると考えられています。芳香族化によって得られる強力な駆動力により、最終的にベンゼン環が形成されます。
その後の研究では、ジェルビンはウォルフ・キシュナー還元 によってシクロパミンに分解できることも実証され、シクロパミンの構造の証拠となった。[6]
機構
シクロパミンは、ソニックヘッジホッグ（Shh）経路を遮断することで胚の発育に影響を与えます。
健全な発達において、Shh 遺伝子は Shh タンパク質をコードします。これらのタンパク質は表面膜タンパク質patchedに対して高い親和性を持っています。結合すると、Shh タンパク質は patched を阻害します。patch タンパク質が阻害されると、別の表面膜タンパク質Smoothened が発達に影響を与えるさらなるカスケードをシグナルする可能性があります。
シクロパミンはスムースエンドに対して高い親和性を持っており、結合するとシグナルを阻害します。Shhはパッチドを阻害するかもしれませんが、スムースエンドはシクロパミンの存在下ではシグナルを伝達できず、そのため経路が中断されます。[2]
発生学
シクロパミンは、最も進行した形態の全前脳症を引き起こす。シクロパミンはShhシグナル伝達を阻害するため、胎児の脳はもはや葉に分割されない（無葉になる）。そのため、1つの光学経路のみが形成され、単眼性となる。さらに、この疾患は致命的であり、現在のところ治療法はない。[7]
健康な脳の半分が分裂せず、代わりに成長して無脳に似た状態になるのを想像することができます。これはシクロパミン中毒の場合に発生します。この奇形は常に致命的であり、全前脳症の軽度の症例は必ずしも致命的ではないことに注意する価値があります。しかし、胎児のシクロパミン中毒は最も極端で、したがって致命的な症例を引き起こします。[3]
医療の可能性
シクロパミンは現在、基底細胞癌、髄芽腫、横紋筋肉腫（一般的に過剰なShh活性によって生じる腫瘍）[8]、 神経膠芽腫、および多発性骨髄腫の治療薬として研究されています。上皮癌の研究では、腫瘍細胞がShhリガンドを分泌し、間質細胞による隣接する成長因子の産生をシグナルし、血管新生、腫瘍細胞の増殖、および腫瘍細胞の生存につながることが実証されています。[3] [6]
これを念頭に置くと、シクロパミンは癌のメカニズムを弱める方法として考えられます。しかし、シクロパミンはマウス異種移植モデルで腫瘍の成長を阻害することが実証されているものの、マウスモデルで体重減少、脱水、死亡などの多くの副作用を引き起こしたため、治療の可能性には至りませんでした。[6] [3]
シクロパミンの機能類似体であるビスモデギブ（ 2012年）とソニデギブ（2015年）がFDAに承認されています。ビスモデギブはがん治療薬として承認された最初のShh経路薬でした。 [9]
ビスモデギブは、スムースエンド受容体との水素結合を考慮し、シクロパミンの溶解性の問題を克服するために設計されました（塩素原子の組み込みにより）。水素結合は、チロシン残基の供与体として、およびアルギニン残基の受容体として、2つの部位で形成されます。水素結合受容基の方が影響力は大きいですが、両方を持つことで結合が強くなります。[9]
参照
- サリデギブ(IPI-926 としても知られる)、シクロパミンの半合成類似体
- ビスモデギブ、人工Hhシグナル阻害剤
- 人工Hhシグナル阻害剤であるソニデギブ
- ステロイドアルカロイド、シクロパミンが属する分子ファミリー
参考文献
- ^ Chen, James K. (2016). 「私は雌羊しか見ない：シクロパミンの発見とヘッジホッグ経路標的薬の開発」。Natural Product Reports . 33 (5): 595–601. doi :10.1039/C5NP00153F. ISSN 0265-0568. PMC 4856577. PMID 26787175 .
- ^ abc 「サイクロプス羊の奇妙な事件 - ティエン・グエン」TED-Ed 2018年4月27日閲覧。
- ^ abcde Heretsch P、Tzagkaroulaki L、 Giannis A (2010 年 5 月)。「シクロパミンとヘッジホッグシグナル伝達: 化学、生物学、医学的観点」。Angewandte Chemie。49 ( 20 ): 3418–27。doi :10.1002/anie.200906967。PMID 20429080 。
- ^ ab Keeler, Richard F. (1969年5月). 「西部の放牧植物に含まれる有毒および催奇形性アルカロイド」. Journal of Agricultural and Food Chemistry . 17 (3): 473–482. doi :10.1021/jf60163a012. ISSN 0021-8561.
- ^ 「胃の機能と健康におけるHCLの役割 | 臨床教育」2011年1月20日。 2023年10月14日閲覧。
- ^ abcd Rimkus TK、Carpenter RL、Qasem S、Chan M、Lo HW (2016年2月)。「Sonic Hedgehogシグナル伝達経路の標的化：SmoothenedおよびGLI阻害剤のレビュー」。Cancers。8 ( 2 ) : 22。doi：10.3390 / cancers8020022。PMC 4773745。PMID 26891329。
- ^ Hytham Nafady (2015-09-13). 「先天性脳奇形」. Slideshare . 2018-04-25時点のオリジナルよりアーカイブ。2018-05-09閲覧。
- ^ Taipale J、Chen JK、Cooper MK、Wang B、Mann RK、Milenkovic L、Scott MP、Beachy PA (2000 年 8 月)。「Smoothened および Patched における発がん性変異の影響はシクロパミンによって回復できる」。Nature . 406 ( 6799 ) : 1005–9。Bibcode : 2000Natur.406.1005T。doi : 10.1038/35023008。PMID 10984056。S2CID 4313790。
- ^ ab Dr. Sutherlin, Dan (2017). 「皮膚がんとの戦いにおけるビスモデギブの発見：ヘッジホッグ経路の最初の承認された阻害剤」（PDF）。アメリカ化学会。
さらに読む
- Alam MM、Sohoni S、Kalainayakan SP、Garrossian M、Zhang L (2016 年 2 月)。「ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤であるシクロパミン酒石酸塩は、ミトコンドリア機能を強力に阻害し、肺がん細胞の好気呼吸を抑制する」。BMC Cancer。16 ( 1 ) : 150。doi : 10.1186 /s12885-016-2200- x。PMC 4766751。PMID 26911235。
- サイクロプス誕生の背後に抗がん剤？ワイアードニュース
- バー EE、チョードリー A、リン A、ファン X、シュレック K、松井 W、ピッシリロ S、ヴェスコヴィ AL、ディメコ F、オリヴィ A、エバーハート CG (2007 年 10 月)。 「シクロパミン媒介ヘッジホッグ経路阻害は膠芽腫の幹様癌細胞を枯渇させる」。幹細胞。25 (10): 2524–33。土井：10.1634/stemcells.2007-0166。PMC 2610257。PMID 17628016。
- 「実験的抗癌剤が脳腫瘍幹細胞を死滅させる」。ScienceDaily (プレスリリース)。2007 年 8 月 31日。
- Tabs S、Avci O (2004)。 「生体内での腫瘍細胞の分化とアポトーシスの誘導における効率性と選択性」。ヨーロッパ皮膚科学誌。14 (2): 96–102。PMID 15196999。
- Taş S , Avci O (2004). 「シクロパミン局所投与による乾癬性皮膚病変の急速な消失。概念実証の予備研究」。皮膚科学。209 (2): 126–31。doi : 10.1159 /000079596。PMID 15316166。S2CID 28753644 。
- Zhang J、Garrossian M、Gardner D、Garrossian A、Chang YT、Kim YK、Chang CW (2008 年 2 月)。「シクロパミン誘導体の合成と抗癌活性研究」。Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters。18 (4): 1359–63。doi :10.1016/ j.bmcl.2008.01.017。PMID 18221872 。
- Fan Q、Gu D、He M、Liu H、Sheng T、Xie G、Li CX、Zhang X、Wainwright B、Garrossian A、Garrossian M、Gardner D、Xie J (2011 年 7 月)。「シクロパミン酒石酸塩によるヘッジホッグシグナル伝達阻害による腫瘍縮小」。Chinese Journal of Cancer。30 ( 7 ): 472–81。doi : 10.5732/cjc.011.10157。PMC 4013422。PMID 21718593。