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| ガバペンチノイド | |
|---|---|
| 薬物クラス | |
 ガバペンチン、典型的なガバペンチノイド | |
| クラス識別子 | |
| 同義語 | α 2 δ リガンド; Ca 2+ α 2 δ リガンド |
| 使用 | てんかん、神経障害性疼痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、線維筋痛症、全般性不安障害、むずむず脚症候群 |
| ATCコード | N03AX |
| 生物学的標的 | α 2 δ サブユニットを含むVDCC |
| 法的地位 | |
| ウィキデータ内 | |
ガバペンチノイドは、 α2δリガンドとしても知られ、抑制性神経伝達物質γ-アミノ酪酸（GABA）の誘導体（すなわち、GABA類似体）である薬物のクラスであり、α2δサブユニットを含む電位依存性カルシウムチャネル（VDCC）を遮断する。 [1] [2] [3] [4]この部位は、ガバペンチンおよびプレガバリンという薬物の標的であるため、ガバペンチン受容体（α2δサブユニット）と呼ばれている。 [5]
臨床的に使用されているガバペンチノイドには、ガバペンチン、プレガバリン、ミロガバリン[3] [4]のほか、ガバペンチンのプロドラッグであるガバペンチンエナカルビルがある。[6]さらに、フェニブトは、 GABA B受容体 作動薬として機能する作用に加えて、ガバペンチノイドとしても作用することがわかっている。[ 7] [8]イマガバリンなどのさらなる類似体は臨床試験中であるが、まだ承認されていない。[9]科学研究で使用されているが医療用として承認されていない他のガバペンチノイドには、アタガバリン、4-メチルプレガバリン、PD-217,014がある。[要出典]
医療用途
ガバペンチノイドは、てんかん、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害に伴う神経障害性疼痛、線維筋痛症、全般性不安障害、むずむず脚症候群の治療薬として承認されている。[3] [6] [10]ガバペンチノイドの適応外使用には、不眠症、片頭痛、社会恐怖症、パニック障害、躁病、双極性障害、アルコール離脱の治療薬などがある。[ 6 ] [ 11 ]慢性腰痛に対するガバペンチノイドの使用に関する既存のエビデンスは限られており、副作用の重大なリスクが示されており、実証された利点はない。[12]主な副作用には、眠気や疲労感、血圧低下、吐き気、嘔吐、緑内障性幻視などがある。[13]
副作用
薬理学
薬力学
ガバペンチノイドは、特定のVDCCの補助α2δサブユニット部位のリガンドである。、そしてそれによってα 2 δサブユニットを含むVDCCの阻害剤として作用する。[14] [1]薬物結合α 2 δサブユニットにはα 2 δ-1とα 2 δ-2の2つがあり、ガバペンチノイドはこれら2つの部位に対して同様の親和性（したがって選択性がない）を示す。[1]ガバペンチノイドはα 2 δ VDCCサブユニットへの結合に選択性がある。 [14] [4]しかし、フェニブトはGABA B受容体にも結合し、より低い親和性（ある研究では約5～10倍）でアゴニストとして作用するというユニークな特徴がある。 [15] [7]ガバペンチノイドはGABA類似体であるにもかかわらず、ガバペンチンとプレガバリンはGABA受容体に結合せず、 GABAに変換されない。またはGABA受容体作動薬として 生体内で作用し、GABA輸送や代謝を調節しない。[14] [16]ガバペンチンおよびプレガバリンの関連作用がα2δ含有VDCCの阻害以外のメカニズムによって媒介されるという証拠は現在存在しない。[17]ただし、ガバペンチンなどのガバペンチノイドは、プレガバリンとは異なり、 Kv電位依存性カリウムチャネル（KCNQ）を活性化することがわかっている。 [18]
内因性 αアミノ酸である L-ロイシンとL-イソロイシンは、化学構造がガバペンチノイドに酷似しており、ガバペンチンやプレガバリンと同様の親和性を持つα2δVDCCサブユニットの明らかなリガンドであり（例：L-イソロイシンのIC 50 = 71 nM ）、ヒトの脳脊髄液中にマイクロモル濃度で存在する（例： L-ロイシンでは12.9 μM 、 L-イソロイシンでは4.8 μM ）。[2]これらがサブユニットの内因性リガンドであり、ガバペンチノイドの効果と競合的に拮抗する可能性があるという仮説が立てられている。 [2] [19]同様に、ガバペンチンとプレガバリンはα2δサブユニットに対してナノモルレベルの親和性を持つが、生体内での効力はマイクロモルレベルの低レベルであり、内因性Lアミノ酸による結合の競合がこの矛盾の原因である可能性が高いと言われている。[17]
ある研究では、ラットの脳で発現したα 2 δ サブユニットに対するガバペンチノイドの親和性（K i ）値は、ガバペンチンでは0.05 μM、（ R）-フェニブトでは23 μM、（S）-フェニブトでは39 μM、バクロフェンでは156 μMであることがわかりました。[7] GABA B受容体に対する親和性（K i ）は、ガバペンチンでは> 1 mM、（R）-フェニブトでは92 μM、（S）-フェニブトでは> 1 mM、バクロフェンでは6 μMでした。[7] GABA Bと比較してバクロフェンのα 2 δ サブユニットに対する親和性が低いこと（26倍の差）に基づくと、α 2 δ サブユニットに対するバクロフェンの親和性は薬理学的に重要ではない可能性があります。[7]
プレガバリンは臨床試験においてガバペンチンよりも有意に高い効力（約2.5倍）を示した。 [20]
薬物動態
吸収
ガバペンチンとプレガバリンは、L-ロイシンやL-フェニルアラニンなどのアミノ酸の輸送体である大型中性アミノ酸トランスポーター1 （LAT1、SLC7A5）を介した能動輸送プロセスによって腸から吸収されます。[1] [14] [21]このトランスポーターによって輸送されることが知られている薬剤はごくわずか（10種類未満）です。[22] LAT1のみによって輸送されるガバペンチンとは異なり、[21] [23]プレガバリンはLAT1だけでなく他の輸送体によっても輸送されるようです。[1] LAT1は飽和しやすいため、ガバペンチンの薬物動態は用量依存的であり、高用量ではバイオアベイラビリティが低下し、ピークレベルが遅れます。[1]逆に、プレガバリンの場合はそうではなく、線形の薬物動態を示し、吸収が飽和しません。[1]同様に、ガバペンチンエナカルビルはLAT1ではなくモノカルボキシレートトランスポーター1（MCT1）とナトリウム依存性マルチビタミントランスポーター（SMVT）によって輸送され、2,800 mgの用量までバイオアベイラビリティの飽和は観察されていません。 [24]ガバペンチンやプレガバリンと同様に、フェニブトの類似体であるバクロフェン（具体的には4-クロロフェニブト）は、トランスポーターにとって比較的弱い基質ではありますが、LAT1によって輸送されます。 [22] [25]
ガバペンチンの経口バイオ アベイラビリティは、100 mgを1日3回8時間ごとに投与した場合で約80%ですが、同じ投与スケジュールで、300 mgで60%、400 mgで47%、800 mgで34%、1,200 mgで33%、1,600 mgで27%に低下します。[23] [24]逆に、プレガバリンの経口バイオアベイラビリティは、その臨床用量範囲全体（75〜900 mg/日）にわたって、およびそれを超えて90%以上です。[23]食物はプレガバリンの経口バイオアベイラビリティに大きな影響を与えません。[23]逆に、食物はガバペンチンの曲線下面積レベルを約10%増加させます。[23]小腸でのガバペンチンの通過時間を延長する薬剤は、経口バイオアベイラビリティを高めることができる。ガバペンチンを経口モルヒネ（腸の 蠕動運動を遅くする）と併用した場合、 [26] 600 mgのガバペンチンの経口バイオアベイラビリティは50％増加した。[23]ガバペンチンエナカルビル（ガバペンチンとして）の経口バイオアベイラビリティは、評価したすべての用量（最大2,800 mg）にわたって68％以上であり、平均は約75％である。[24] [1]他のガバペンチノイドとは対照的に、フェニブトの薬物動態はほとんど研究されておらず、経口バイオアベイラビリティは不明である。[15]しかし、この用量を投与された健康なボランティアの尿からフェニブトのこの部分が変化せずに回収されたという事実に基づくと、250mgの単回投与では少なくとも63％であると思われます。[15]
ガバペンチンの低用量100 mgではT max（ピーク濃度到達時間）は約1.7時間であるが、高用量ではT maxは3～4時間に増加する。 [1]プレガバリンのT maxは、300 mg以下の用量では一般に1時間以下である。[1]しかし、食物はプレガバリンの吸収を大幅に遅らせ、薬物の生物学的利用能に影響を与えることなくピーク濃度を大幅に低下させることがわかっている。プレガバリンのT max値は、絶食状態で0.6時間、摂食状態で3.2時間（5倍の差）であり、C maxは摂食状態と絶食状態で25～31％減少する。[23]プレガバリンとは対照的に、食物はガバペンチンのT maxに大きな影響を及ぼさず、ガバペンチンのC maxを約10％増加させる。[23]ガバペンチン エナカルビルの即放性（IR）製剤（活性ガバペンチンとして）のTmaxは、単回投与では全用量（350～2,800 mg）にわたって約2.1～2.6時間、反復投与では全用量（350～2,100 mg）にわたって1.6～1.9時間です。 [27]対照的に、ガバペンチン エナカルビルの徐放性（XR）製剤のTmaxは、空腹状態での1,200 mgの単回投与で約5.1時間、摂食状態での1,200 mgの単回投与で8.4時間です。[27]フェニブトのTmaxは報告されていませんが、[15]娯楽目的で高用量（1～3 g）を服用した場合、作用発現とピーク効果はそれぞれ経口摂取後2～4時間および5～6時間で起こると言われています。[28]
分布
ガバペンチン、プレガバリン、フェニブトはいずれも血液脳関門を通過して中枢神経系に入ります。[14] [15]しかし、親油性が低いため、[23]ガバペンチノイドは血液脳関門を通過する能動輸送を必要とします。[21] [14] [29] [30] LAT1は血液脳関門で高度に発現しており[31] 、それに結合したガバペンチノイドを脳に輸送します。[21] [14] [29] [30] LAT1を介したガバペンチンの腸管吸収と同様に、LAT1による血液脳関門を通過するガバペンチンの輸送は飽和可能です。[21]ガバペンチンは、 P糖タンパク質（ABCB1）やOCTN2（SLC22A5）などの他の薬物トランスポーターには結合しません。 [21]
ガバペンチンとプレガバリンは血漿タンパク質に有意に結合しない（<1％）。[23]フェニブト類似体のバクロフェンは30％の低い血漿タンパク質結合を示す。[32]
代謝
ガバペンチン、プレガバリン、フェニブトはいずれも代謝がほとんどないか全く行われない。[1] [23] [15]対照的に、ガバペンチンのプロドラッグとして作用するガバペンチンエナカルビルは、活性になるために酵素 加水分解を受ける必要がある。[1] [24]これは腸内の非特異的エステラーゼを介して行われ、肝臓でも程度は低いが行われる。[1]
排除
ガバペンチン、プレガバリン、フェニブトはいずれも腎臓から尿中に排泄される 。[23] [15]いずれも排泄半減期は比較的短く、それぞれ5.0～7.0時間、6.3時間、5.3時間と報告されている。[23] [15]同様に、ガバペンチンエナカルビルIR（活性ガバペンチンとして）の末端半減期は約4.5～6.5時間と短い。[27]排泄半減期が短いため、ガバペンチンは治療濃度を維持するために1日3～4回投与する必要がある。[24]同様に、プレガバリンは臨床試験で1日2～3回投与されている。[23]フェニブトも1日3回服用される。[33] [34]逆に、ガバペンチンエナカルビルは1日2回服用し、ガバペンチンXR（商品名グラリス）は1日1回服用します。[35]
化学
ガバペンチノイドはGABAの3-置換誘導体であるため、GABA類似体であると同時にγ-アミノ酸でもある。[3] [4]具体的には、プレガバリンは( S )-(+)-3-イソブチル-GABA、フェニブトは3-フェニル-GABA、[15]ガバペンチンは3位にシクロヘキサン 環を持つGABA誘導体（または、やや不適切な名前であるが、3-シクロヘキシル-GABA）である。[36] [37] [38]ガバペンチノイドはα-アミノ酸のL-ロイシンおよびL-イソロイシンにも非常に類似しており、これはGABAとの構造的類似性よりも薬力学との関連でより重要と思われる。 [2] [19] [36]
歴史
ガバペンチンは、ニューロンチンというブランド名で、1993年5月にイギリスでてんかん治療薬として初めて承認され、1994年に米国で販売されました。 [39] [40]その後、ガバペンチンは2002年5月に米国で帯状疱疹後神経痛の治療薬として承認されました。 [41]ガバペンチンのジェネリック版は、2004年に米国で初めて利用可能になりました。 [ 42 ] 1日1回投与用のガバペンチンの徐放性製剤は、グラリスというブランド名で、2011年1月に米国で帯状疱疹後神経痛の治療薬として承認されました。[43] [44]
プレガバリンは、リリカというブランド名で、 2004年にヨーロッパで承認され、2005年9月に米国でてんかん、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害に伴う神経障害性疼痛の治療薬として導入されました。[38] [45] [46] [47]その後、2007年6月に米国で線維筋痛症の治療薬として承認されました。 [38] [45] [47]プレガバリンは2005年にヨーロッパで全般性不安障害の治療薬としても承認されましたが、米国ではこの適応症では承認されていません。[45] [38] [48] [49]
ガバペンチンエナカルビルは、ホリザントというブランド名で、2011年4月にむずむず脚症候群の治療薬として米国で導入され、2012年6月に帯状疱疹後神経痛の治療薬として承認されました。[50]
フェニブトは、アンビフェン、フェニブト、ヌーフェンというブランド名で販売されており、不安、不眠症、その他さまざまな症状の治療薬として1960年代にロシアで導入されました。 [15] [51]ガバペンチノイドとして作用することが発見されたのは2015年まで待たなければなりませんでした。[7]
リオレサールというブランド名で販売されているバクロフェンは、1977年に痙縮の治療薬として米国で導入されました。 化学的にはフェニブトに似ていますが、通常はガバペンチノイドとは見なされません。ミロガバリンは、タリージというブランド名で、2019年1月に日本で神経障害性疼痛および帯状疱疹後神経痛の治療薬として承認されました。[52]
縦断的傾向研究では、多国籍企業の販売データを分析した結果、2008年から2018年にかけて65の国と地域でガバペンチノイドの消費量が全体的に増加していることが明らかになりました。この包括的な分析は、ガバペンチノイドが当初の抗てんかん用途を超えて広く使用されていることを強調しており、幅広い疾患の治療におけるその役割を反映しています。[53]
社会と文化
娯楽目的の使用
ガバペンチノイドは高用量で多幸感をもたらし、アルコール、γ-ヒドロキシ酪酸（GHB）、ベンゾジアゼピンなどのGABA作動性 中枢神経 抑制剤と同様の作用があり、娯楽用薬物として使用されている（一般的な臨床用量の3～20倍）。[54] [20] [28]全体的な乱用可能性は低く、アルコール、ベンゾジアゼピン、オピオイド、精神刺激薬、その他の違法薬物などの他の薬物よりも著しく低いと考えられています。[54] [20]いずれにせよ、娯楽目的で使用される可能性があるため、プレガバリンは米国ではスケジュールVの規制物質となっています。[54] 2019年4月、[55]英国はガバペンチンとプレガバリンを1971年薬物乱用法に基づくC類薬物、2001年薬物乱用規制に基づくスケジュール3に指定した。[56]しかし、カナダやオーストラリア では規制薬物ではなく、フェニブトを含む他のガバペンチノイドも規制薬物ではない。[54]そのため、それらのほとんどは合法的な酩酊物質である。[54] [20] [28]
ガバペンチノイドに対する耐性は繰り返し使用すると急速に形成されると報告されているが、使用を中止すると急速に消失し、不眠症、吐き気、頭痛、下痢などの離脱 症状が報告されている。[54] [20]フェニブトでは、重度の反跳性不安などのより重篤な離脱症状が報告されている。[28]ガバペンチノイドは耐性が急速に形成されるため、使用者は用量を増やすことが多いが[20]、耐性を避けるために用量の間隔を空けて少量ずつ使用する使用者もいる。[28]
エージェント一覧
承認された
- ガバペンチン（ニューロンチン、ガバガンマ）
- ガバペンチン徐放性（グラリス）
- ガバペンチン エナカルビル（ホリザント）
- ミロガバリン（タルリゲ）
- フェニバット(アンヴィフェン、フェニバット、ヌーフェン)
- プレガバリン（リリカ）
- バクロフェン
承認されませんでした
- 4-フルオロフェニブト
- 4-メチルプレガバリン
- アタガバリン（PD-200,390）
- イマガバリン
- PD-217,014
- トリブト
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さらに読む
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