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| 臨床データ | |
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| 商号 | メバコール、アルトコール、その他 |
| その他の名前 | モナコリンK、メビノリン |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a688006 |
| ライセンスデータ |
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投与経路 | 経口摂取 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 |
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| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | <5% [1] |
| タンパク質結合 | >98% [1] |
| 代謝 | 肝臓（CYP3AおよびCYP2C8基質）[1] |
| 消失半減期 | 2～5時間[1] |
| 排泄 | 糞便（83％）、尿（10％）[1] |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.115.931 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ24Ｈ36Ｏ5 |
| モル質量 | 404.547 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| （確認する） | |
ロバスタチンは、メバコールなどのブランド名で販売されており、高血中コレステロールを治療し、心血管疾患のリスクを軽減するスタチン薬です。[2]ライフスタイルの変更と併せて使用することが推奨されています。[2]経口摂取します。[2]
一般的な副作用には、下痢、便秘、頭痛、筋肉痛、発疹、睡眠障害などがあります。[2]重篤な副作用には、肝臓障害、筋肉の分解、腎不全などがあります。[2]妊娠中の使用は胎児に害を及ぼす可能性があるため、授乳中の使用は推奨されません。[3] HMG-CoA還元酵素を阻害することで、肝臓のコレステロール生成能力を低下させます。[2]
ロバスタチンは1979年に特許を取得し、1987年に医療用として承認されました。[4]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[5]ジェネリック医薬品として入手可能です。[2] 2022年には、米国で111番目に処方される薬となり、500 万回以上の処方がありました。[6] [7]
医療用途
ロバスタチンの主な用途は、脂質異常症の治療と心血管疾患の予防です。[8]食事療法、運動、体重減少などの他の対策でコレステロール値が改善しなかった場合にのみ使用することが推奨されます。[8]
副作用
ロバスタチンは通常忍容性が高く、最も一般的な副作用は、頻度の高い順に、クレアチンホスホキナーゼ上昇、鼓腸、腹痛、便秘、下痢、筋肉痛、吐き気、消化不良、脱力感、かすみ目、発疹、めまい、筋肉のけいれんである。 [9]すべてのスタチン薬と同様に、ミオパシー、肝毒性（肝臓障害）、皮膚筋炎、または横紋筋融解症を引き起こすことがある。[9]これは、時間内に認識および治療されなければ生命を脅かす可能性があるため、ロバスタチン服用中に原因不明の筋肉痛や脱力感が生じた場合は、処方した医師に速やかに報告する必要がある。処方した医師または救急医療サービスに速やかに報告する必要があるその他のまれな副作用には、次のものがある：[10]
- 筋肉の痛み、圧痛、または筋力低下
- エネルギー不足
- 弱点
- 熱
- 濃い色の尿
- 黄疸：皮膚や目が黄色くなる
- 胃の右上部の痛み
- 吐き気
- 異常な出血やあざ
- 食欲不振
- インフルエンザのような症状
- 発疹
- じんましん
- かゆみ
- 呼吸困難または嚥下困難
- 顔、喉、舌、唇、目、手、足、足首、または下肢の腫れ
- かすれ声
これらのそれほど深刻ではない副作用も、持続したり重症度が増す場合には報告する必要がある。[10]
- 便秘
- 記憶喪失または物忘れ
- 混乱
禁忌
ロバスタチンによる治療を控える必要がある禁忌には、妊娠、授乳、肝疾患などがある。ロバスタチンは妊娠中は禁忌（妊娠カテゴリーX）であり、骨格変形や学習障害などの先天異常を引き起こす可能性がある。乳児の脂質代謝を阻害する可能性があるため、ロバスタチンは授乳中に服用すべきではない。[11]肝疾患の患者はロバスタチンを服用すべきではない。[12]
インタラクション
アトルバスタチン、シンバスタチン、およびCYP3A4を介して代謝される他のスタチン薬と同様に、ロバスタチン療法中にグレープフルーツジュースを飲むと、副作用のリスクが高まる可能性があります。グレープフルーツジュースの成分であるフラボノイドの ナリンギン、またはフラノクマリンの ベルガモチンは、 in vitro でCYP3A4 を阻害し、[13]グレープフルーツジュース濃縮物がロバスタチンの代謝クリアランスを低下させ、血漿濃度を上昇させるというin vivo効果を説明する可能性があります。[14]
作用機序
ロバスタチンは、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-コエンザイムA還元酵素（HMG-CoA還元酵素）の阻害剤であり、HMG-CoAからメバロン酸への変換を触媒する酵素です。[15] メバロン酸はコレステロールの生合成に必要な構成要素であり、ロバスタチンはHMG-CoA還元酵素に結合するHMG-CoAの可逆的な競合阻害剤として作用することで、メバロン酸の生成を妨げます。ロバスタチンはプロドラッグであり、天然の形では不活性なラクトンであり、投与されたガンマラクトン閉環体は、生体内でβ-ヒドロキシ酸開環体に加水分解され、これが活性型となります。
ロバスタチンと他のスタチンは、化学予防効果と化学療法効果が研究されてきた。初期の研究では、そのような効果は見られなかった。[16]最近の研究では、特にスタチンと他の抗がん剤の併用で、特定の種類のがんに対する化学予防効果と治療効果が明らかになった。 [17]これらの効果は、スタチンのプロテアソーム活性を低下させる特性によって媒介され、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤p21とp27の蓄積を招き、さまざまながん細胞株で見られるように、その後G 1期停止を引き起こすと考えられる。[18] [19]
歴史
HMG-CoA還元酵素に対する強力な阻害効果を持つ天然物質であるコンパクチンとロバスタチンは1970年代に発見され、LDLコレステロールを低下させる可能性のある薬剤として臨床開発されました。[21] [22]
1982 年、アスペルギルス テレウスから分離されたポリケチド由来の天然物であるロバスタチンの非常に高リスクの患者に対する小規模な臨床試験が実施され、LDL コレステロールの劇的な減少が観察され、副作用はほとんど見られませんでした。ロバスタチンの追加の動物安全性試験で、コンパクチンに関連すると考えられるタイプの毒性がないことが明らかになった後、臨床試験は継続されました。
大規模な試験によりロバスタチンの有効性が確認された。観察された忍容性は引き続き優れており、ロバスタチンは1987年に米国FDAによって承認された。 [23]これはFDAによって承認された最初のスタチンであった。[24]
ロバスタチンは、ヒラタケ（ Pleurotus ostreatus）や近縁のPleurotus sppなどの特定の高等菌類によっても自然に生産されます。 [25] ヒラタケとその抽出物が実験動物のコレステロール値に及ぼす影響については広範囲に研究されていますが、[26] [27] [ 25 ] [28 ] [29] [ 30] [31] [32] [33] [34] [35] [36]その効果はごく限られた数のヒト被験者で実証されています。[37]
1998年、FDAは、処方薬を含む製品には医薬品承認が必要であると主張し、天然にロバスタチンを含む紅麹米由来の栄養補助食品の販売を禁止した。 [38]ユタ州連邦地方裁判所のデール・A・キンボール 判事は、コレスチンの製造元ファーマネックスによる、この製品は医薬品ではなく栄養補助食品として販売されていたため、FDAの禁止は1994年の栄養補助食品健康教育法に違反するという申し立てを認めた。[39]
目的は、過剰なコレステロールのレベルを、正常な身体機能の維持と一致する量まで下げることです。コレステロールは、25を超える一連の酵素反応で生合成されます。この反応では、最初にアセチルCoAユニットが3回連続して縮合して、6炭素化合物の3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル補酵素A（HMG CoA）が形成されます。これはメバロン酸に還元され、その後、一連の反応でイソプレンに変換されます。イソプレンとは、ステロールの直接の前駆体であるスクアレンの構成要素であり、スクアレンは環化してラノステロール（メチル化ステロール）になり、さらにコレステロールに代謝されます。コレステロールの合成を阻害する初期の試みは数多くあり、その結果、ラノステロールとコレステロールの間の生合成経路の後期を阻害する薬剤が生まれました。この経路における主要な律速段階は、HMG CoAからメバロン酸への変換を触媒するミクロソーム酵素のレベルにあり、これは数年前から薬理学的介入の主な標的であると考えられてきました。[15]
HMG CoA 還元酵素は生合成経路の初期段階で発生し、コレステロール形成に最初に関与するステップの 1 つです。この酵素を阻害すると、水溶性中間体である HMG CoA が蓄積され、より単純な分子に容易に代謝される可能性があります。この還元酵素の阻害により、正式なステロール環を持つ親油性中間体が蓄積されます。
ロバスタチンは、高コレステロール血症の治療薬として承認された最初のHMG CoA還元酵素の特異的阻害剤でした。HMG CoA還元酵素の強力で特異的な競合阻害剤を見つけるための最初の画期的な進歩は、1976年に遠藤ら がペニシリウム・シトリウムの培養物から単離された高度に機能化された真菌代謝物であるメバスタチンの発見を報告したときに起こりました。[40]
生合成
ロバスタチンの生合成は、反復型 I 型ポリケチド合成酵素 (PKS) 経路を介して行われます。ロバスタチンの生合成に必須の酵素をコードする 6 つの遺伝子は、lovB、lovC、lovA、lovD、lovG、および lovF です。[41] [42]ジヒドロモナコリン L の合成には、合計で 9-マロニル Coa が必要です。[41]これは、PKS 経路で進行し(E)ヘキサケチドに到達し、ここでディールス・アルダー付加環化を受けて縮合環を形成します。環化後、PKS 経路で進行し(I)ノナケチドに到達し、次に LovG によってコードされるチオエステラーゼを介して LovB から放出されます。ジヒドロモナコリン L (J) は、その後、LovA によってコードされるシトクロム P450 オキシゲナーゼを介して酸化および脱水され、モナコリン J (L)が生成されます。
lovBのMTドメインは、S-アデノシル-L-メチオニン（SAM）からテトラケチド（C）にメチル基を転移するときに、（ B）から（C）への変換で活性である。[41] LovBには不活性ERドメインが含まれているため、完全に還元された生成物を得るには特定の段階でLovCが必要である。LovB、LovC、LovG、およびLovFのドメイン構成を図2に示す。lovBの不活性ERドメインは楕円で示され、LovCがLovBに対してトランスに作用する場所は赤いボックスで示されている。
並行経路では、ロバスタチンのジケチド側鎖が、LovF によってコードされる別の高度還元型 I 型ポリケチド合成酵素によって合成されます。最後に、側鎖 2-メチル酪酸(M)が、LovD によってコードされるトランスエステラーゼによってモナコリン J (L)の C-8 ヒドロキシ基に共有結合して、ロバスタチンが形成されます。
全合成
ロバスタチンの合成に関する研究の大部分は、1980年代にM. Hiramaによって行われました。[43] [44] Hiramaはコンパクチンを合成し、中間体の1つを使用してロバスタチンに至る別の経路をたどりました。合成シーケンスを以下のスキームに示します。γ-ラクトンは、グルタミン酸から始めて山田法を使用して合成しました。ラクトンの開環は、メタノール中のリチウムメトキシドを使用して行い、次にシリル化して、開始ラクトンとシルイルエーテルの分離可能な混合物を与えました。シルイルエーテルを水素化分解し、続いてコリンズ酸化するとアルデヒドが得られました。(E,E)-ジエンの立体選択的調製は、トランス-クロチルフェニルスルホンアニオンの添加、続いてAc 2 Oでのクエンチ、続いてスルホンアセテートの還元的脱離によって達成されました。これをジメチルメチルホスホネートのリチウムアニオンと縮合して化合物 1 を得た。化合物 2 は合成手順の図式で示されるように合成した。化合物 1 と 2 を THF 中の 1.3 当量の水素化ナトリウムを使用して混合し、続いてクロロベンゼン中で窒素下で 82 時間還流してエノン 3 を得た。
図に示すように、簡単な有機反応を使用してロバスタチンが生成されました。
-
コレステロール生合成経路 -
HMG CoA還元酵素反応 -
ディールス・アルダー触媒環化反応を用いた生合成 -
広範囲特異的アシルトランスフェラーゼを用いた生合成 -
化合物1および2の合成 -
ロバスタチンの完全合成
社会と文化
天然資源
ロバスタチンは、ヒラタケ[45]、 紅麹[46]、プーアル茶[47]などの食品に低濃度で含まれる天然化合物です。
ブランド名
メバコール、アドビコール（ナイアシンとの併用）、アルトコール、アルトプレブ
その他のアプリケーション
植物生理学では、ロバスタチンはサイトカイニン生合成の阻害剤として時々使用されています。[48]
参考文献
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