プロセス化学

プロセス化学は、医薬品開発段階で使用される化合物を製造するための合成スキームおよびパイロットプラント手順の開発と最適化に関わる医薬品化学の一分野です。プロセス化学は、医薬品化学の一分野である医薬品化学とは区別されます。医薬品化学は、創薬初期段階において小規模で分子を設計および合成する役割を担っています。

医薬品化学者は、調整しやすい化学ビルディングブロックからできるだけ迅速に多数の化合物を合成することに主に関心を持っています（通常は SAR研究のため）。一般的に、創薬化学で使用される反応のレパートリーはやや限られています（たとえば、ブッフバルト・ハートウィッグアミノ化、鈴木カップリング、還元アミノ化は一般的な反応です）。^{[ 1 ]} 対照的に、プロセス化学者は、安全で、コストと労力効率が良く、「グリーン」で、再現性のある化学プロセスを特定することを任務としています。多くの場合、最短で最も効率的な合成経路を探すために、プロセス化学者は、高価な官能基操作や酸化/還元ステップを排除する創造的な合成ソリューションを考案する必要があります。

本稿では、低分子医薬品の製造に関連する化学プロセスおよび製造プロセスに特化して解説する。生物学的医薬品（一般的に「バイオ医薬品」と呼ばれる）は、承認された治療法の中でますます大きな割合を占めるようになっている。さらに、化学プラントのエンジニアリング（例えば、熱伝達や反応器設計）や医薬品製剤に関連する多くの複雑な要因についても簡単に触れる。

プロセス化学における考慮事項

プロセス化学ではコスト効率が極めて重要であり、したがってパイロットプラントの合成経路の検討において重点が置かれます。製剤化前に製造される薬物物質は、一般的に有効医薬品成分（API）と呼ばれ、本稿でもそのように呼ばれます。APIの製造コストは、「材料費」と「変換費」の2つの要素に分けられます。^{[ 2 ]}合成プロセスの生態学的および環境的影響も、適切な指標（例：EcoScale）によって評価する必要があります。

理想的なプロセス化学経路は、これらの指標のそれぞれにおいて高い評価を得るはずですが、必然的にトレードオフは避けられません。大手製薬会社のプロセス化学および製造部門の多くは、特定の合成経路の全体的な魅力度を他の経路と比較して測定するために、加重定量評価方式を考案しています。コストは主要な決定要因であるため、材料費と生産量・時間当たりの生産量には通常、高い重みが付けられます。

材料費

化学プロセスの材料費とは、外部業者から調達するすべての原材料、中間体、試薬、溶媒、触媒の費用の合計です。材料費は、ある合成経路を別の合成経路よりも選択する際や、中間体の製造を外部委託するかどうかの決定に影響を与える可能性があります。

変換コスト

化学プロセスの変換コストは、材料と時間の両面におけるそのプロセスの全体的な効率と再現性によって決まります。化学プロセスの効率は、原子経済性、収率、体積時間出力、および環境要因（Eファクター）によって定量化でき、再現性は、品質サービスレベル（QSL）およびプロセスエクセレンスインデックス（PEI）の指標によって評価できます。

原子経済

反応の原子効率は、出発物質から最終生成物に取り込まれる原子の数として定義されます。原子効率は、特定の合成経路の「効率」の指標と見なすことができます。^{[ 3 ]}

AE={\frac {\text{MW(製品)}}{\sum {\text{MW(原材料)}}}}\times 100\%

例えば、クライゼン転位反応やディールス・アルダー環化付加反応は、原子効率が100%の反応の例である。一方、典型的なウィッティヒ反応は、原子効率が特に低い（図示の例ではわずか20%）。

プロセス合成経路は、合成スキーム全体を通して原子効率が最大化されるように設計されるべきである。したがって、保護基や高分子量脱離基などの「高価な」試薬は可能な限り避けるべきである。API合成における原子効率は70～90%の範囲が理想的であるが、この範囲内で特定の複雑な標的化合物を合成することは非現実的または不可能な場合もある。とはいえ、原子効率は同一分子への2つの合成経路を比較する上で有効な指標となる。

収率

収率とは、化学反応で得られる生成物の量を指します。プロセス化学において実用的に重要な収率は、単離収率、すなわちすべての精製工程後の単離生成物の収率です。最終的なAPI合成では、各合成工程で80%以上の単離収率が期待されます。許容収率の定義は、製品の重要性と、利用可能な技術を組み合わせて効率的な適用を可能にする方法に完全に依存します。100%に近い収率は定量的と呼ばれ、90%を超える収率は一般的に優れていると理解されています。^{[ 4 ]}

{\begin{array}{|r|r|r|}\hline &{\text{Illustrative Example}}&{\text{Overall Yield}}\\\hline \color {BrickRed}{\text{Linear Synthesis}}&{\ce {A ->[85\%] B ->[85\%] C ->[85\%] Product}}&\color {BrickRed}{61.4\%}\\\hline \color {PineGreen}{\text{Convergent Synthesis}}&\left.{\begin{matrix}{\ce {A ->[85\%] B}}\\{\ce {D ->[85\%] E}}\end{matrix}}\quad \right\}{\ce {-> Product}}&\color {PineGreen}{72.3\%}\\\hline \end{array}}

医薬品の適切な全体収率を確保するために、製造工程の設計にはいくつかの戦略が用いられています。その一つが、収束合成の概念です。各合成段階で非常に良好な収率が得られると仮定すると、互いに独立して調製された複数の重要な中間体を最終段階で組み合わせることで、多段階反応の全体収率を最大化することができます。

単離収率（および時間効率）を最大化するためのもう一つの戦略は、テレスコーピング合成（ワンポット合成とも呼ばれる）の概念です。この手法は、反応シーケンスから後処理と精製のステップを省略するプロセスを指し、通常は反応器に試薬を順次添加するだけで済みます。このようにして、これらのステップによる不要な損失を回避できます。

最後に、全体的なコストを最小限に抑えるためには、高価な試薬、溶媒、または触媒を用いる合成工程は、使用する試薬の量を最小限に抑えるため、プロセス経路のできるだけ後期の段階で設計する必要がある。

パイロットプラントや製造プラントでは、収率が原薬合成の材料コストに大きな影響を与えるため、堅牢な合成経路の綿密な計画と反応条件の微調整が極めて重要となります。合成経路が決定したら、プロセス化学者は各工程を徹底的に最適化し、全体の収率を最大化します。収率が低い場合は、通常、望ましくない副生成物が生成されていることを示しており、これは規制プロセスにおいて問題となるだけでなく、反応器の洗浄作業にも支障をきたす可能性があります。

ボリューム時間出力

化学プロセスの体積時間出力（VTO）は、特定のプロセスまたはAPI合成における化学反応器の占有コストを表します。例えば、VTOが高いということは、特定の合成ステップにおいて、所定の出力を得るために使用される「反応器時間」の点でコストが高いことを示しています。数学的には、特定のプロセスのVTOは、占有されているすべての反応器の総容積（m³）にバッチあたりの時間を乗じ、そのバッチのAPIまたは中間体の出力（kg単位）で割ることによって計算さ^れます。

{\text{VTO}}={\frac {{\text{nominal volume of all reactors}}[{\ce {m}}^{3}]*{\text{time per batch}}[{\ce {h}}]}{{\text{output per step}}[{\ce {kg}}]}}

例えば、ベーリンガーインゲルハイムのプロセス化学グループは、あらゆる合成工程や化学プロセスにおいて、VTO（反応速度）を1未満にすることを目標としている。

さらに、特定の反応器の運転コストと使用可能容量を考慮すると、VTOからAPI合成の原料変換コスト（バッチあたりのドル建て）を算出できます。多くの場合、大量生産のAPIの場合、一般的なパイロットプラントや製造プラントのスペースを利用するよりも、専用の生産プラントを建設する方が経済的です。

環境要因（eファクター）とプロセス質量強度（PMI）

合成反応の環境影響を評価するこれらの指標は、いずれも製造工程における廃棄物処理の高額かつ増加傾向にあるコストを把握することを目的としています。API製造工程全体のEファクターは、合成工程で発生する廃棄物の総質量と分離された製品の質量の比率によって算出されます。

E={\frac {\sum {\text{mass of waste}}}{\text{mass of isolated product}}}={\frac {\sum {\text{mass of materials}}-{\text{mass of isolated product}}}{\text{mass of isolated product}}}

同様の指標として、プロセス質量強度（PMI）があり、これは材料の総質量と分離された製品の質量の比率を計算するものです。

{\text{PMI}}={\frac {\sum {\text{mass of materials}}}{\text{mass of isolated product}}}=E+1

どちらの指標においても、反応溶媒や後処理溶媒、試薬、触媒など、すべての合成工程で使用されるすべての材料がカウントされます。実際には溶媒や触媒がリサイクルされている場合でも同様です。外部委託の中間体や一般的な試薬の合成に伴う廃棄物を考慮する場合、EファクターやPMIの計算に矛盾が生じる可能性があります。さらに、この計算では発生する廃棄物の環境への影響は無視されます。そのため、さまざまな廃棄物の流れに関連する「環境への悪影響度」をEファクターに乗じた環境係数（EQ）指標が考案されました。単一の合成工程のEファクターまたはPMIの妥当な目標値は、10～40の間の任意の値です。

品質サービスレベル（QSL）

最後の2つの「変換コスト」に関する考慮事項は、特定の反応またはAPI合成経路の再現性に関するものです。品質サービスレベル（QSL）は、単離された中間体または最終APIの品質の再現性を示す指標です。この値の計算方法の詳細はやや複雑で、この記事の目的には重要ではありませんが、基本的には、満足のいく品質のバッチ数を全バッチ数で割った比率で計算します。妥当なQSL目標値は98～100%です。

プロセスエクセレンス指標（PEI）

QSLと同様に、プロセスエクセレンス指数（PEI）はプロセスの再現性を測定する指標です。ただし、ここでは、さまざまな操作の歩留まりとサイクルタイムの観点から手順の堅牢性が評価されます。PEI歩留まりは次のように定義されます。

{\text{PEI yield}}={\frac {{\text{average yield}}\cdot 100\%}{\text{aspiration level yield}}}={\frac {{\text{average yield}}\cdot 100\%}{\frac {{\text{median yield}}+{\text{best yield}}}{2}}}

実際には、プロセスが高収率で、収率結果の分布が狭い場合、PEIは非常に高くなるはずです。再現性が低いプロセスでは、目標収率は高くなるものの、平均収率は低くなるため、PEI収率は低くなります。

同様に、PEIサイクル時間は次のように定義できます。

{\text{PEI cycle time}}={\frac {{\text{aspiration level cycle time}}\cdot 100\%}{\text{average cycle time}}}={\frac {{\frac {{\text{median cycle time}}+{\text{best cycle time}}}{2}}\cdot 100\%}{\text{average cycle time}}}

この式では、サイクル時間の短縮（高収率とは対照的に）の望ましさを反映するために、項が反転されています。反応、遠心分離、乾燥などの重要な工程におけるサイクル時間の再現性は、これらの工程が製造工場における律速段階である場合に重要となる可能性があります。例えば、分離工程が特に困難または時間がかかる場合、それがAPI合成のボトルネックとなる可能性があり、その場合は、その工程の再現性と最適化が重要になります。

API製造プロセスにおいては、すべてのPEI指標（歩留まりとサイクルタイム）を98～100%にすることを目標とすべきである。

エコスケール

2006年、Van Akenら^{[ 5 ]は} 、化学プロセスの安全性と環境への影響を評価するための定量的フレームワークを開発し、実用的および経済的な考慮事項にもわずかな重み付けを行いました。他の研究者たちは、さまざまな指標を追加、削除、重み付けを調整することで、このEcoScaleを修正しました。EcoScaleは、他の要因の中でも、使用される試薬の毒性、可燃性、爆発安定性、非標準または潜在的に危険な反応条件（たとえば、高圧または不活性雰囲気）、および反応温度を考慮に入れています。EcoScaleの基準の中には、以前に検討された基準（たとえば、Eファクター）と重複するものがあります。

合成事例研究

ベーリンガーインゲルハイム社製HCVプロテアーゼ阻害剤（BI 201302）

マクロ環化はプロセス化学者にとって繰り返し直面する課題であり、大手製薬会社は必然的にこれらの固有の制限を克服するための独創的な戦略を開発してきました。この分野の興味深い事例研究として、ベーリンガーインゲルハイムの科学者による C型肝炎患者を治療するための新規NS3プロテアーゼ阻害剤の開発が挙げられます。^[⁶^] BIのプロセス化学チームは、BILN 2061の類似体である活性NS3阻害剤BI 201302へのより安価で効率的な経路を開発するよう指示されました。下の図に示すように、BILN 2061への最初のスケールアップ経路には、すぐに2つの重大な欠点が特定されました。^[⁷^]マクロ環化ステップは、クロスメタセシス反応に固有の4つの課題をもたらしました。

ジエン出発原料の望ましくない二量化やオリゴマー化を防ぐには、通常、高希釈が必要となる。しかし、パイロットプラント規模では、高希釈率は処理量の低下、溶媒コストの増加、廃棄物コストの増加につながる。
RCM反応を完結させるには、高濃度の触媒が必要であることが分かった。しかし、使用したルテニウム触媒（第1世代ホベイダ触媒）のライセンス費用が高額であったため、高濃度の触媒を使用することは経済的に困難であった。触媒のリサイクルも検討したが、実用的ではないことが判明した。
選択した触媒を用いた反応は反応速度が遅いため、反応を完了させるには長い反応時間が必要であった。より活性の高い触媒を使用すれば、この制約を克服できるのではないかと推測された。しかし、第2世代のホベイダ触媒およびグラブス触媒は第1世代触媒よりも反応速度論的に活性が高かったものの、これらの触媒を用いた反応では大量の二量体およびオリゴマー生成物が生成された。
クロスメタセシス反応条件下でのエピマー化リスク。ベーリンガーインゲルハイムのプロセス化学グループは、エピマー化がルテナシクロペンテン中間体を介して起こる可能性が最も高いことを示す広範な機構研究を実施した。[ 8 ^{]さらに、} このスキームで使用されるホベイダ触媒は、類似のグラブス触媒と比較してエピマー化リスクを最小限に抑える。

さらに、キノリンヘテロ環を導入するための最後の二重SN2反応シーケンスが_、合成経路における二次的な非効率性であることが判明した。

クロスメタセシス反応の分析により、非環状前駆体の立体配座が反応混合物中の二量体およびオリゴマーの形成に大きな影響を与えることが明らかになった。ベーリンガーインゲルハイムの化学者は、C-4アミド窒素にBoc保護基を導入することで、開始部位をビニルシクロプロパン部分からノネノ酸部分に移動させ、分子内反応の速度を向上させ、エピマー化のリスクを低減することができた。さらに、使用する触媒を、高価な第1世代ホベイダ触媒から、より反応性が高く安価なグレラ触媒に変更した。^{[ 9 ]} これらの変更により、競合する二量化およびオリゴマー化反応の速度が劇的に低下したため、プロセス化学者は、0.1～0.2 Mの標準反応希釈で反応を実行することができた。

さらに、プロセス化学チームは、BILN 2061の合成に用いたSN2戦略の代わりに、キノリンヘテロ環を導入するためのSN Ar戦略を考案した。_この_変更により、ヒドロキシプロリン部分のC-4位の立体化学を保持したまま反応を進めることで、非効率的な二重反転の必要性が回避された。^[¹⁰^]

VTOの観点からこのケーススタディを検討するのは興味深い。0.01 Mジエンを用いたグレラ触媒による最適化されていないクロスメタセシス反応では、反応および後処理時間48時間後に反応収率は82%と判定された。容量の80%まで充填された6立方メートルの反応器から、目的生成物35 kgが得られた。最適化されていない反応の場合：

{\text{VTO}}={\frac {6{\text{ m}}^{3}\times 48{\text{ h}}}{35{\text{ kg}}}}=8.2{\text{ m}}^{3}\cdot {\text{ h / kg}}

このVTO値は非常に高く、予測される年間需要の大きさを考えると、このAPIを用いた第III相臨床試験を開始する前から専用プラントへの多額の投資が必要だったと考えられます。しかし、反応開発と最適化の後、プロセスチームは、ジエン濃度0.2Mでわずか1時間（後処理と反応器洗浄時間12時間を含む）で反応収率を93%に向上させることができました。これらの改良により、容量の80%まで充填された6立方メートルの反応器から、目的生成物799kgが得られました。この最適化された反応では、次のようになります。

{\text{VTO}}={\frac {6{\text{ m}}^{3}\times 13{\text{ h}}}{799{\text{ kg}}}}=0.1{\text{ m}}^{3}\cdot {\text{ h / kg}}

このように、最適化後、この合成工程は設備と時間の面でコストが削減され、標準的な製造施設でより実用的に実施できるようになり、新たな専用工場への高額な投資が不要になった。

その他のトピック

遷移金属触媒および有機触媒

生体触媒作用と酵素工学

近年、大手製薬会社のプロセス化学者は、API合成のための重要なキラルビルディングブロックを製造するために、酵素反応の開発に大きく依存している。天然に存在するさまざまなクラスの酵素が、プロセス医薬品化学の用途に転用され、改変されてきた。最も幅広い用途はケトレダクターゼとトランスアミナーゼによるものだが、加水分解酵素、アルドラーゼ、酸化酵素、エステラーゼ、脱ハロゲン化酵素などによる個別の例もある。^{[ 11 ]}

今日のプロセス化学における生体触媒の最も顕著な用途の 1 つは、メルクがII 型糖尿病の治療のために開発した DPP-4 阻害剤Januvia®の合成です。従来のプロセス合成ルートでは、後期段階でエナミン形成を行い、続いてロジウム触媒による不斉水素化を行い、APIシタグリプチンを得ていました。このプロセスには、高圧水素環境下で反応を行う必要があること、遷移金属触媒が高価であること、微量の触媒を除去するための炭素処理が困難であること、立体選択性が不十分で最終的な塩形成の前に再結晶化ステップが必要であることなど、多くの制限がありました。^[¹²^]^[¹³^]

メルクのプロセス化学部門は、中規模のバイオ触媒企業であるCodexis社に、シタグリプチン合成の最終段階における大規模なバイオ触媒還元アミノ化反応の開発を委託した。Codexis社は、11回の指向性進化を経て、細菌Arthrobacter由来のトランスアミナーゼ酵素を改変した。改変されたトランスアミナーゼは27個の点変異を有し、親酵素よりも4桁高い活性を示した。さらに、この酵素は高濃度の基質（100 g/L）に対応し、トランスアミノ化反応の有機溶媒、試薬、副生成物にも耐性を持つように改変された。このバイオ触媒経路は、化学触媒による水素化経路の限界をうまく回避した。すなわち、バイオ触媒を用いることで、高圧下での反応、炭素処理による過剰触媒の除去、不十分なエナンチオ選択性による生成物の再結晶といった要件が不要になったのである。メルクとコーデクシスは、ジャヌビア®へのこの生物触媒経路の開発により、2010年に大統領グリーンケミストリーチャレンジ賞を受賞しました。 ^{[ 14 ]}

連続生産／フロー生産

近年、小規模化学合成用のフローリアクターの開発と最適化において大きな進歩が見られた（ MITのJamison Groupやケンブリッジ大学のLey Groupなどがこの分野の先駆者として活動してきた）。しかし、製薬業界は大規模合成操作へのこの技術の採用に消極的である。ただし、特定の反応においては、安全性、品質、スループットの点で、連続処理はバッチ処理よりも明らかに優れている場合がある。

特に興味深い事例研究として、イーライリリー・アンド・カンパニーのプロセス化学グループが、 LY500307 ^[¹⁵^]の合成における重要な中間体を得るための不斉水素化の完全連続プロセスを開発したことが挙げられます。LY500307は、標準的な抗精神病薬のレジメンに加えて、統合失調症患者の治療のための臨床試験に入っている強力なERβアゴニストです。この重要な合成ステップでは、四置換オレフィンのエナンチオ選択的還元にキラルロジウム触媒が使用されます。広範な最適化の後、触媒負荷を商業的に実用的なレベルまで減らすには、反応に最大70気圧の水素圧力が必要であることがわかりました。標準的な化学反応器の圧力限界は約10気圧ですが、100気圧までの反応には、かなりの設備投資で高圧バッチ反応器を取得できます。特に化学開発の初期段階にあるAPIの場合、このような投資は明らかに大きなリスクを伴います。

さらに懸念されたのは、水素化生成物の共晶点が好ましくないため、バッチプロセスでは粗中間体を94%ee以上で単離することが不可能だったことである。この制約のため、LY500307の合成プロセスでは、水素化後に速度論的に制御された結晶化ステップを必ず含め、この最終中間体の鏡像異性体純度を99%ee以上に向上させる必要があった。

イーライリリーのプロセス化学チームは、反応、後処理、および速度論的に制御された結晶化モジュールを含む、この最終中間体への完全連続プロセスを開発することに成功しました（これらの取り組みに内在するエンジニアリング上の考慮事項は、この記事の範囲外です）。フローリアクターの利点は、高圧チューブを水素化やその他の高圧反応に利用できることです。ただし、バッチリアクターのヘッドスペースが排除されるため、高圧反応の実行に伴う多くの安全上の懸念は、連続プロセスリアクターの使用によって解消されます。さらに、製品の拡張可能で連続的な速度論的に制御された結晶化のために、2段階の混合懸濁液-混合製品除去（MSMPR）モジュールが設計され、99%以上のeeで単離することが可能になり、追加のバッチ結晶化ステップが不要になりました。

この連続プロセスにより、主要中間体144kgが86%の収率で得られ、これはバッチプロセスを用いた場合の単離収率90%に匹敵する。この73リットルのパイロットスケールフローリアクター（占有面積0.5m³未満^）は、400リットルリアクターを用いた理論的なバッチ処理と同等の週平均処理量を達成した。したがって、連続フロープロセスは、理論的なバッチプロセスと比較して、安全性、効率性（バッチ結晶化の必要性を排除）、および処理量の面で優位性を示す。