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| アルドール付加 | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 反応タイプ | カップリング反応 | ||||||||
| 反応 | |||||||||
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| 条件 | |||||||||
| 温度 | -Δ、約-70°C [a]
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| 触媒 | - OH または H +
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| 識別子 | |||||||||
| 有機化学ポータル | アルドール付加 | ||||||||
| RSCオントロジー ID | 受信番号:0000016 | ||||||||
アルドール反応（アルドール付加）は、2 つのカルボニル化合物（アルデヒドやケトンなど）を結合して新しい β-ヒドロキシカルボニル化合物を形成する有機化学の反応です。最も単純な形式は、エノール化されたケトンを別のケトンに 求核付加するものです。
これらの生成物は、多くの生成物に見られる構造モチーフであるアルデヒド+アルコールからアルドールとして知られています。名前にアルデヒドが使用されているのは、その歴史に由来しています。アルデヒドはケトンよりも反応性が高く、最初に反応が発見されたのはアルデヒドでした。[2] [3] [4]
アルドール反応は有機化学の典型であり、有機化学で炭素-炭素結合を形成する最も一般的な方法の1つです。[5] [6] [7]この反応はアルドール反応 のファミリーにその名前を貸しており、同様の技術がカルボニルα-置換反応のファミリー全体やジケトン縮合を分析します。
範囲
アルドール構造単位は、天然または合成を問わず、多くの重要な分子に見られます。[8] [9]この反応は工業規模で広く使用されており、特にペンタエリスリトール、[10] トリメチロールプロパン、可塑剤の前駆体である2-エチルヘキサノール、薬物リピトール（アトルバスタチン、カルシウム塩）で使用されています。[11] 多くの商品用途では、アルドール反応の立体化学は重要ではありませんが、このトピックは多くの特殊化学物質の合成にとって非常に興味深いものです。
アルドール二量化
最も単純な実装では、塩基はアルデヒドまたはケトンをアルドール生成物に変換します。1 つの例として、プロピオンアルデヒドのアルドール縮合があります。
- 2 CH 3 CH 2 CHO → CH 3 CH 2 CH(OH)CH(CH 3 )CHO
RCH(OH)CHR'C(O)R"基を特徴とする生成物はアルドールである。この場合このような反応はアルドール二量化と呼ばれます。
クロスアルドール
カルボニル前駆体の混合物では、複雑な混合物が発生する可能性があります。プロピオンアルデヒドとアセトアルデヒドの混合物に塩基を加えると、次の 4 つの生成物が得られます。
- CH 3 CH 2 CH(OH)CH(CH 3 )CHO（2つのプロピオンアルデヒドから）、CH 3 CH(OH)CH 2 CHO（2つのアセトアルデヒドから、およびCH 3 CH 2 CH(OH)CH 2 CHOとCH 3 CH(OH)CH(CH 3 )CHOの両方から）
最初の 2 つの生成物はアルドール二量化の結果ですが、後の 2 つは交差アルドール反応の結果です。交差アルドール反応による複雑な混合物は、エノラートを形成できない 1 つの成分 (ホルムアルデヒドとベンズアルデヒドなど) を使用することで回避できます。この方法は、ブチルアルデヒドとホルムアルデヒドの交差アルドール縮合を伴う トリメチロールエタンの製造の 1 つの段階で使用されます。
- CH 3 CH 2 CH 2 CHO + 2 CH 2 O → CH 3 CH 2 C(CH 2 OH) 2 CHO
アルドールの反応
アルドールは脱水症状を引き起こします。
- CH 3 CH 2 CH(OH)CH(CH 3 )CHO → CH 3 CH 2 CH=C(CH 3 )CHO + H 2 O
この変換は容易であるため、そうであると想定されることがあります。このため、アルドール反応はアルドール縮合と呼ばれることもあります。
メカニズム
右側のフラスコは、テトラヒドロフラン(THF)中のリチウムジイソプロピルアミド(LDA) の溶液です。左側のフラスコは、 tert-ブチルプロピオネートのリチウムエノラートの溶液です (LDA をtert-ブチルプロピオネートに付加して生成)。次に、アルデヒドをエノラートフラスコに加えると、アルドール付加反応が開始されます。両方のフラスコはドライアイス/アセトン冷却槽(-78 °C)に浸されており、その温度は熱電対 (左側のワイヤー) で監視されています。
アルドール反応には一つの基本的なメカニズムがある。カルボアニオンのような求核剤がカルボニル中心を攻撃する。[12]
塩基の強度が中程度で、水酸化物イオンやアルコキシドのような 場合、共鳴安定化エノラートが別の分子のカルボニル基を求核攻撃することでアルドール反応が起こります。生成物はアルドール生成物のアルコキシド塩です。その後アルドール自体が形成され、脱水反応によって不飽和カルボニル化合物が得られます。この図は、アルデヒドとアルデヒドの塩基触媒アルドール反応の簡単なメカニズムを示しています。
場合によっては触媒量の塩基のみが必要ですが、より一般的な手順は、LDAやNaHMDSなどの強塩基を化学量論量使用することです。この場合、エノラートの形成は不可逆的であり、アルドール生成物は、別の処理ステップでアルドール生成物の金属アルコキシドがプロトン化されるまで形成されません。
酸触媒が使用される場合、反応機構 の最初のステップは、酸触媒によるカルボニル化合物のエノールへの互変異性化である。酸はまた、別の分子のカルボニル基をプロトン化によって活性化し、それを高度に求電子性にする働きをする。エノールはα炭素で求核性であるため、プロトン化されたカルボニル化合物を攻撃し、脱プロトン化後にアルドールをもたらす。また、目的の生成物を超えて脱水され、アルドール縮合によって不飽和カルボニル化合物を与えるものもある。
交差アルドール反応物制御
アルドール多様体は魅力的であるが、このプロセスを効率的にするためには解決すべき問題がいくつかある。最初の問題は熱力学的な問題である。ほとんどのアルドール反応は可逆的である。さらに、単純なアルデヒド–ケトンアルドール反応の場合、平衡はかろうじて生成物側に傾いている。[13]条件が特に厳しい場合（例：NaOMe/MeOH/還流）、縮合が起こる可能性があるが、これは通常、穏やかな試薬と低温（例：LDA（強塩基）、THF、-78 °C）で回避できる。アルドール付加は通常、不可逆条件下でほぼ完了まで進行するが、単離されたアルドール付加物は、塩基誘発性逆アルドール分解の影響を受けやすく、出発物質に戻る。対照的に、逆アルドール縮合はまれであるが、起こり得る。[14]これは自然界のクラスIアルドラーゼの触媒戦略の基礎であり、多くの小分子アミン触媒も同様である。[15]
非対称ケトンの混合物を反応させると、4 つの交差アルドール (付加) 生成物が予想されます。
したがって、交差生成物の 1 つだけを得たい場合、どのカルボニルが求核性エノール/エノラートになり、どのカルボニルが求電子性カルボニル型のままになるかを制御する必要があります。最も簡単な制御は、反応物の 1 つだけに酸性プロトンがあり、この分子だけがエノラートを形成する場合です。たとえば、ジエチルマロネートをベンズアルデヒドに加えると、1 つの生成物だけが生成されます。
一方の基が他方の基よりもかなり酸性が強い場合、最も酸性の強いプロトンが塩基によって引き抜かれ、そのカルボニルでエノラートが形成され、酸性の弱いカルボニルは求電子性を維持します。このタイプの制御は、酸性度の差が十分に大きく、塩基が制限反応物である場合にのみ機能します。この状況の典型的な基質は、脱プロトン化可能な位置が複数のカルボニル様基によって活性化される場合です。一般的な例としては、2つのカルボニルまたはニトリルに挟まれたCH 2基があります（例えば、クネーフェナーゲル縮合、マロン酸エステル合成およびアセト酢酸エステル合成の最初のステップを参照）。
そうでなければ、最も酸性の強いカルボニルは典型的には最も活性な求電子剤でもある：最初はアルデヒド、次にケトン、次にエステル、最後にアミド。したがって、交差アルデヒド反応は、容易に重合したり、非選択的に反応して統計的な生成物の混合物を与える可能性があるため、典型的には最も困難である。[16]
一般的な解決策の1つは、まず一方のパートナーのエノラートを形成し、次に速度論的制御下でもう一方のパートナーを加えることである。[17]速度論的制御とは、順方向アルドール付加反応が逆方向レトロアルドール反応よりも大幅に速くなければならないことを意味する。このアプローチが成功するためには、他の2つの条件も満たされなければならない。すなわち、一方のパートナーのエノラートを定量的に形成することが可能であること、および順方向アルドール反応が一方のパートナーからもう一方のパートナーへのエノラートの移動よりも大幅に速くなければならないことである。一般的な速度論的制御条件には、 -78℃でLDAを用いてケトンのエノラートを形成し、続いてアルデヒドをゆっくりと加えることが含まれる。
立体選択性
アルドール反応は、比較的単純な2つの分子をより複雑な分子に結合する。新しい結合の両端が立体中心になる可能性があるため、複雑さが増す。現代の方法論では、高収率のアルドール反応が開発されただけでなく、これらの新しい立体中心の相対的および絶対的な配置を完全に制御できるようになりました。[6]
α および β 炭素における相対的な立体化学を説明するために、古い論文では糖化学のerythro/threo命名法が使用されていますが、最近の論文では次のsyn / anti規則が使用されています。プロピオン酸 (またはより高次の) 求核剤がアルデヒドに付加すると、読者は紙 (または画面) 上で「ジグザグ」パターンに並んだケトンのR基とアルデヒドのR'基を視覚化します。形成された立体中心の配置は、主鎖の同じ側にあるか反対側にあるかによって、 synまたはanti とみなされます。
アルドール反応の立体選択性を決定する主な要因は、エノール化金属対イオンである。金属-酸素結合が短いほど遷移状態が「引き締まり」 、立体選択性が高まる。[18] ホウ素は、その結合長が他の安価な金属（リチウム、アルミニウム、マグネシウム）よりも大幅に短いため、よく使用される[19] [20]。次の反応では、リチウムエノラートを使用するとシン：アンチ比が80：20になるのに対し、ジブチルホウ素エノラートを使用すると97：3になる。
対イオンが立体誘導の強さを決定するのに対し、エノラート異性体はその方向を決定する。E 異性体はアンチ生成物を、Z異性体はシン生成物を与える：[21]
ツィンマーマン・トラクスラーモデル
2つの反応物が既存の立体中心に隣接するカルボニルを有する場合、新しい立体中心は古い立体中心に対して固定された配向で形成される可能性がある。この「基質ベースの立体制御」は広範囲に研究されており、例は文献に溢れている。多くの場合、ジマーマン・トラクスラーモデルと呼ばれる様式化された遷移状態は、 6員環の構成から新しい配向を予測することができる。[22]
エノールについて
エノールが隣接する立体中心を持つ場合、生成物中のカルボニルの両側にある2つの立体中心は自然にシンである：[23]
根本的なメカニズムの理由はエノール異性体によって異なります。Eエノラートの場合、立体誘導は1,3-アリルひずみを避けるために必要ですが、Zエノラートは1,3-ジアキシャル相互作用を避けようとします。[24]
しかし、Fráter と Seebach は、エノールに隣接するキレート性ルイス塩基部分が代わりにアンチ付加を引き起こすことを示しました。
求電子剤について
Eエノラートはフェルキンジアステレオ面選択性を示し、Zエノラートは反フェルキン選択性を示す。一般的なモデルを以下に示す：[25] [26]
Z-エノラートの遷移状態は不安定なシン-ペンタン相互作用または反フェルキン回転異性体のいずれかを含まなければならない ため、Z-エノラートのジアステレオ選択性は低い：[27] [28]
両方で
エノラートとアルデヒドの両方に既存のキラリティーが含まれている場合、「二重立体差別化」アルドール反応の結果は、上で議論されたすべての効果を考慮した統合立体化学モデルを使用して予測できます。[29]いくつかの例を以下に示します。[28]
オキサゾリジノンキラル補助剤
1970年代後半から1980年代にかけて、デイビッド・A・エバンスと同僚らは、アルデヒドとカルボン酸のアルドール合成における立体選択技術を開発した。[30] [31]この方法は、キラルなオキサゾリジノン 補助剤を 一時的に付加してキラルなエノラートを生成する。補助剤の既存のキラリティーは、次にツィンメルマン・トラクスラー法によってアルドール付加物に移され、その後オキサゾリジノンが切断される。
市販のオキサゾリジノンは比較的高価ですが、比較的安価なアミノ酸から 2 段階の合成で得られます。(経済的な大規模合成では、補助剤を社内で準備します。) まず、ホウ化水素が酸部分を還元します。次に、得られたアミノアルコールは、ジエチルカーボネートなどの単純な炭酸エステルと脱水環化します。
オキサゾリジノンのアシル化は、非公式には「ローディング完了」と呼ばれ ます。
Eエノラートを必要とするアンチ付加物は、エヴァンス法では確実には得られない。しかし、シン付加物につながるZエノラートは、ホウ素媒介ソフトエノール化法を用いて確実に形成することができる：[32]
多くの場合、アルドール付加物の 1 回の結晶化によって単一のジアステレオマーが得られます。
多くの方法では助動詞を分解します。[33]
バリエーション
一般的な追加の不斉補助基はチオエーテル基である：[33] [b]
クリミンズチアゾリジンチオンアルドール
クリミンズチアゾリジンチオンアプローチ[34] [35]では、チアゾリジンチオンがキラル補助剤[36]であり、 (−)-スパルテインの量を変えるだけで「エバンスシン」または「非エバンスシン」付加物を生成することができる。反応は、エバンス補助剤の提案された遷移状態に類似した、6員のチタン結合遷移状態を経て進行すると考えられている。
「マスクされた」エノール
アルドール反応の一般的な改変では、他の類似の官能基を代用エノールとして使用する。向山アルドール反応では、[37] シリルエノールエーテルがルイス酸触媒、例えば三フッ化ホウ素（三フッ化ホウ素エーテラートとして）または四塩化チタンの存在下でカルボニルに付加する。[38] [39]
ストークエナミンアルキル化では、第二級アミンがケトンにさらされるとエナミンを形成する。これらのエナミンはその後、適切な求電子剤と（おそらくエナンチオ選択的に[ 40]）反応する。この戦略は、遷移金属を使わずに簡単なエナンチオ選択性を提供する。エノラートベースのアルドール付加で典型的に観察されるシン付加物の選択とは対照的に、これらのアルドール付加は抗選択的である。
水溶液中では、エナミンは生成物から加水分解され、小さな有機分子触媒になります。重要な例として、プロリンはトリケトンの環化を効率的に触媒しました。
この組み合わせはハヨス-パリッシュ反応である[41] [42] [43]。ハヨス-パリッシュ条件下では、触媒量のプロリン（3 mol%）のみが必要である。一時的なエナミン中間体は、その親ケトンエノールよりもはるかに求核性が高いため、アキラルなバックグラウンド反応の危険性はない。
ストーク型戦略は、通常は難しい2つのアルデヒド間の交差反応も可能にする。多くの場合、条件は重合を回避するのに十分穏やかである：[44]
しかし、反応する両方のパートナーが通常エノール化可能なプロトンを持っているため、選択性を得るには、シリンジポンプで制御しながらゆっくりと目的の求電子パートナーを添加する必要があります。一方のアルデヒドにエノール化可能なプロトンやアルファ分岐、ベータ分岐がない場合、追加の制御が可能になります。
「直接」アルドール付加
通常のアルドール付加反応では、カルボニル化合物が脱プロトン化されてエノラートが形成されます。エノラートはアルデヒドまたはケトンに付加され、アルコキシドを形成し、その後、処理時にプロトン化されます。原理上、より優れた方法では、複数のステップを踏む必要がなくなり、単一のプロセス ステップで実行できる「直接的な」反応が採用されます。
一方のカップリング パートナーが優先的にエノール化する場合、一般的な問題は、付加反応によってアルコキシドが生成され、これが出発物質よりもはるかに塩基性が高いことです。この生成物はエノール化剤にしっかりと結合し、追加の反応物を触媒するのを防ぎます。
エヴァンスによって実証された一つの方法は、アルドール付加物をシリル化することである。[45] [46] TMSClなどのシリコン試薬を反応に加えると、アルコキシド上の金属が置換され、金属触媒のターンオーバーが可能になる。
炭水化物合成における使用
従来のヘキソース合成では、8～14 段階を必要とする反復的な保護-脱保護戦略のバリエーションが使用されますが、有機触媒は、プロリン触媒によるアルファオキシアルデヒドの二量化とそれに続くタンデム向山アルドール環化を含む 2 段階のプロトコルによって、多くの同じ基質にアクセスできます。
α-オキシアルデヒドのアルドール二量化には、アルドール付加物（それ自体がアルデヒド）がさらなるアルドール反応に対して不活性であることが必要である。[47]以前の研究では、α-アルキルオキシまたはα-シルオキシ 置換基 を有するアルデヒドはこの反応に適しているが、アセトキシなどの電子吸引基を有するアルデヒドは反応しないことが明らかになっている。保護されたエリスロース生成物は、その後、向山アルドール付加とそれに続くラクトール形成によって4つの可能な糖に変換することができる。これには、向山アルドール付加における適切なジアステレオ制御と、生成物のシルオキシカルベニウムイオンがさらなるアルドール反応を受けるのではなく優先的に環化することが必要である。最終的に、グルコース、マンノース、アロースが合成された。
生物学的アルドール反応
生化学におけるアルドール反応の例としては、解糖系の第 4 段階でフルクトース-1,6-ビスリン酸がジヒドロキシアセトンとグリセルアルデヒド-3-リン酸に分解される反応が挙げられます。これは、アルドラーゼ A (フルクトース-1,6-ビスリン酸アルドラーゼとも呼ばれる) 酵素によって触媒される逆 (「レトロ」) アルドール反応の例です。
植物および一部の原核生物のグリオキシル酸回路では、イソクエン酸リアーゼがイソクエン酸からグリオキシル酸とコハク酸を生成します。OH 基の脱プロトン化に続いて、イソクエン酸リアーゼはアルドール分解反応によってイソクエン酸を 4 炭素コハク酸と 2 炭素グリオキシル酸に分解します。この分解は、解糖系のアルドラーゼ A 反応と機構的に似ています。
歴史
アルドール反応は、1869年にロシアの化学者（ロマン派の作曲家でもある）アレクサンダー・ボロディンによって独立して発見され[48] [49] [50]、1872年にはフランスの化学者シャルル・アドルフ・ヴュルツによって独立して発見されました。当初はアルデヒドを用いて反応を行いました。[2] [3] [4]
ハワード・ジマーマンとマージョリー・D・トラクスラーは1957年の論文で立体誘導のモデルを提案した。[22]
参照
注記
- ^ この反応では、通常、熱を最小限に抑えることが最善です。過剰な熱から水を除去すると、平衡が脱水反応に有利にシフトし、アルドール縮合生成物につながるリスク
があるためです。熱を避けることで、脱水を避けることができ、生成される生成物の大部分がアルドール付加生成物になります。[1] - ^この反応では、求核剤は ジブチルボロントリフラート（nBu 2 BOTf）との反応から得られるホウ素エノラートであり、塩基はN,N-ジイソプロピルエチルアミンである。チオエーテルは、ステップ2でラネーニッケル/水素還元によって除去される。
参考文献
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- ^ボロディンは、 ペンタナール(ヴァレリアナルデヒド) とヘプタナール(オエナンタルデヒド)の縮合について次の中で報告した: von Richter, V. (1869) 「V. von Richter, aus St. Petersburg am 17. October 1869」 (V. von Richard [reporting] 1869 年 10 月 17 日にサンクトペテルブルクから）、ベリヒテ デアdeutschen chemischen Gesellschaft (ドイツ語)、2 : 552-553。
- リヒターの報告書の英語版: (スタッフ) (1869 年 12 月 10 日) 「外国情報源からの化学物質通知: Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft zu Berlin, no. 16, 1869: Valerian アルデヒドおよび Oenanth アルデヒド – M. Borodin」The Chemical Newsおよび工業科学ジャーナル、20 : 286。
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- ^ Borodin, A. (1873) 「Ueber einen neuen Abkömmling des Valerals」 (バレリアン アルデヒドの新しい誘導体について)、Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft (ドイツ語)、6 : 982–985。
さらに読む
- Chem 206, 215 講義ノート (2003, 2006)、DA Evans、AG Myers他、ハーバード大学 (pp. 345, 936)