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リンパ球機能関連抗原 1 ( LFA-1 ) は、リンパ球やその他の白血球に見られるインテグリンです。 [1] LFA-1 は、白血球が血流を離れて組織に入るプロセスである移行において重要な役割を果たします。LFA-1 は、白血球の強力な停止も仲介します。[2]さらに、LFA-1 は、細胞傷害性 T 細胞を介した殺傷 プロセス、および顆粒球と単球による抗体を介した殺傷プロセスに関与しています。[3] 2007 年現在、LFA-1 には、ICAM-1、ICAM-2、ICAM-3、ICAM-4、ICAM-5、および JAM-A の 6 つのリガンドが知られています。[2]最近、LFA-1/ICAM-1 相互作用が、T 細胞の分化に影響を与えるシグナル伝達経路を刺激することが示されました。[4] LFA-1 は、接着分子のインテグリンスーパーファミリーに属します。[1]
構造
LFA-1 は、非共有結合したサブユニットを持つヘテロ二量体糖タンパク質です。[3] LFA -1 には、 αサブユニットとβサブユニットと呼ばれる 2 つのサブユニットがあります。 [2 ] αサブユニットは1983 年に aL と命名されました。[2] αサブユニットはCD11aと指定され、白血球に固有のβサブユニットは beta-2 またはCD18です。[2] ICAM 結合部位はαサブユニットにあります。[5] αサブユニットの一般的な結合領域は I ドメインです。I ドメインには二価カチオン部位が存在するため、特定の結合部位は金属イオン依存性接着部位 (MIDAS) と呼ばれることがよくあります。[5]
アクティベーション
不活性状態では、LFA-1は曲がった構造をとり、ICAM結合に対する親和性が低い。[5]この曲がった構造はMIDASを隠している。ケモカインはLFA-1の活性化プロセスを刺激する。[5]活性化プロセスは、細胞内gタンパク質であるRap1の活性化から始まる。 [2] Rap1は、LFA-1のαサブユニットとβサブユニット間の制約を破るのに役立つ。[2]これにより、中間の拡張構造が誘導される。[2]構造変化は、活性化複合体を形成するためのタンパク質のリクルートメントを刺激する。活性化複合体は、αサブユニットとβサブユニットをさらに不安定化する。[2]ケモカインはβサブユニット上のI様ドメインも刺激し、これによりβサブユニット上のMIDAS部位がαサブユニットのIドメイン上のグルタミン酸に結合[5]この結合プロセスにより、βサブユニットはIドメインのα7ヘリックスを引き下げ、αサブユニットのMIDAS部位を露出させて結合できるようにします。[5]これにより、LFA-1は完全に伸長した構造に構造変化します。LFA-1を活性化するプロセスはインサイドアウトシグナル伝達として知られており、リガンド結合部位を開くことでLFA-1を低親和性から高親和性に移行させます。[5]
発見
細胞接着分子の初期の発見には、細胞接着プロセスを阻害するモノクローナル抗体の使用が含まれていました。[2]モノクローナル抗体に結合する抗原は、細胞認識プロセスにおける重要な分子として特定されました。[2]これらの実験により、細胞接着プロセスと細胞外マトリックスと細胞骨格間の膜貫通結合におけるタンパク質の不可欠な役割を説明するために、「インテグリン」というタンパク質名が生まれました。[2]白血球インテグリンであるLFA-1は、1980年代にティモシー・シュプリンガーによってマウスで初めて発見されました。[2]
白血球接着不全症（LAD）
白血球接着不全症は、LFA-1 を含む主要な接着表面タンパク質の欠損によって引き起こされる免疫不全症です。[6] LAD は、常染色体劣性遺伝子によって引き起こされる遺伝的欠陥です。[6]この欠損により、影響を受けた白血球の有効な遊走と貪食ができなくなります。[3] LAD 患者は、好中球の機能も低下しています。[2] LAD のサブタイプである LAD1 は、LFA-1 を含むベータサブユニットを含むインテグリンの欠損によって引き起こされます。[3] LAD1 は、細菌感染の再発、臍帯の分離の遅延 (30 日以上)、創傷治癒の不全と膿形成、および顆粒球増多症を特徴とします。[7] LAD1 は、CD11 と CD18 の発現低下によって引き起こされます。CD18 は 21 番染色体上に、CD11 は 16 番染色体上に存在します。[6]
参照
参考文献
- ^ ab Lackie JM (2010).バイオメディカル辞典（第1版）. オックスフォード: オックスフォード大学出版局. ISBN 9780191727948. OCLC 663104793.
- ^ abcdefghijklmn Ley K (2007).接着分子：機能と阻害バーゼル：ビルクハウザーISBN 9783764379759. OCLC 261225084.
- ^ abcd Cammack R (2006).オックスフォード生化学・分子生物学辞典（改訂版）. オックスフォード: オックスフォード大学出版局. ISBN 9780191727641. OCLC 743217704.
- ^ Verma NK、Kelleher D (2017年8月)。「単なる接着分子ではない：LFA-1との接触がTリンパ球プログラムを調整する」。Journal of Immunology。199 ( 4): 1213–1221。doi : 10.4049/jimmunol.1700495。PMID 28784685。
- ^ abcdefg Dömling A (2013).創薬におけるタンパク質間相互作用. Weinheim: Wiley-VCH. ISBN 9783527648238. OCLC 828743731.
- ^ abc Akbari H、Zadeh MM（2001年1 月）。 「白血球接着不全症」。インド小児科学会誌。68 （1）：77–9。doi ： 10.1007 /bf02728867。PMID 11237241。S2CID 11336052。
- ^ Anderson DC、Springer TA (1987)。「白血球接着不全：Mac-1、LFA-1、p150、95糖タンパク質の遺伝性欠陥」。Annual Review of Medicine。38：175–94。doi ：10.1146 /annurev.me.38.020187.001135。PMID 3555290 。
さらに読む
- ジェーンウェイ、トラバース、ウォルポート、シュロムチック、免疫生物学第 6 版 (2005) ガーランド サイエンス:NY
- パーハム、ピーター『免疫システム』第3版（2009年）ガーランドサイエンス：ロンドンおよびニューヨーク
- Davignon D、Martz E、Reynolds T、Kürzinger K、Springer TA (1981 年 7 月)。「リンパ球機能関連抗原 1 (LFA-1): T リンパ球介在性殺傷に関与する Lyt-2、3 とは異なる表面抗原」。米国科学アカデミー紀要。78 (7): 4535–9。Bibcode :1981PNAS... 78.4535D。doi : 10.1073 / pnas.78.7.4535。PMC 319826。PMID 7027264 。
- Gérard A、Khan O、Beemiller P、Oswald E、 Hu J、Matloubian M、Krummel MF (2013 年 4 月)。「二次 T 細胞間シナプス相互作用が防御 CD8+ T 細胞の分化を促進する」。Nature Immunology。14 ( 4 ) : 356–63。doi :10.1038/ni.2547。PMC 3962671。PMID 23475183。
外部リンク
- 米国国立医学図書館医学件名標目表(MeSH)の LFA-1
- ITGAL ITGB2 セル移行ゲートウェイのリンクを含む情報