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| 負の因子（Fタンパク質）またはNef | |||||||||
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| シンボル | Fタンパク質 | ||||||||
| パム | PF00469 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| SCOP2 | 1avv / スコープ / SUPFAM | ||||||||
| OPMスーパーファミリー | 269 | ||||||||
| OPMタンパク質 | 2ネフ | ||||||||
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Nef (負の調節因子) は、 霊長類レンチウイルスによってコードされる27～35 kDa の小さなミリストイル化タンパク質です。これらには、ヒト免疫不全ウイルス(HIV-1 および HIV-2) とサル免疫不全ウイルス(SIV) が含まれます。Nef は主に細胞質に局在しますが、部分的には細胞膜(PM)にも局在し、病原体によって発現される多くのタンパク質の 1 つであり、病原性因子として知られています。病原性因子は、宿主の細胞機構を操作して、病原体の感染、生存、または複製を可能にする働きをします。[1] Nef は「負の因子」の略で、HIV-1 の複製に不可欠であると考えられていますが、感染した宿主では、ウイルスタンパク質によってウイルス力価が著しく上昇します。[2]
関数
ウイルスライフサイクルの初期段階での Nef の発現は、 HIV感染の 2 つの基本特性であるT 細胞の活性化と感染の持続状態の確立を確実にします。ウイルスによる Nef の発現は、タンパク質細胞表面発現の調整、細胞骨格のリモデリング、シグナル伝達など、感染細胞内で多数の変化を引き起こします。感染細胞の活性化状態は HIV-1 感染の成功率に重要な役割を果たすため、休止状態の T 細胞がT 細胞受容体(TCR) 刺激に反応できるように準備することが重要です。HIV-1 Nef はCD4 +リンパ球の活性化の閾値を下げますが、外因性刺激がない場合には活性化を引き起こすのに十分ではありません。[3]
CD4とLckの細胞表面発現を抑制することで、Nefは狭いTCR応答を作り出し、HIV-1ウイルス産生を最適化し、さらに感染しやすい細胞集団を生成すると考えられます。Nefはキナーゼ活性Lckを細胞膜から早期エンドソームとリサイクリングエンドソーム（RE）およびトランスゴルジ体ネットワーク（TGN）に再標的化します。Nef発現細胞内のRE/TGN関連Lckサブ集団は触媒活性構造にあるため、シグナル伝達能力があります。[4] TCRシグナル伝達は細胞膜（PM）で起こりますが、 Ras - GTPaseの活性化はゴルジ体を含む細胞内コンパートメントで起こります。これらのコンパートメントでのNef誘導性活性Lckの濃縮は、局所的なRAS活性の増加、Erkキナーゼの活性化の強化、およびインターロイキン-2 （IL-2）の産生をもたらします。[5] IL-2はT細胞の成長、増殖、分化を活性化してエフェクターT細胞になることが知られているため、これはHIV-1が感染できる新しい細胞集団を作り出すという自己奉仕的な効果です。IL-2による感染細胞の自己活性化は、細胞がエフェクター細胞になることを刺激し、HIV-1が自身の増殖に頼る機構を開始します。
宿主の免疫反応をさらに回避するために、Nef は、リソソーム分解の標的タンパク質として、負の免疫調節因子CTLA-4の細胞表面および総発現をダウンレギュレーションします。T 細胞を活性化するCD28とは対照的に、CTLA-4 は本質的に「オフスイッチ」であり、活性化されるとウイルスの産生を阻害します。HIV -1 などのレンチウイルスは、CTLA-4 が PM に到達する前にそれを識別し、分解のためにタグ付けするなど、幅広い機能を実行する Nef などのタンパク質を獲得しています。[6] Nef は、Bcl-2 ファミリーのプロアポトーシスメンバーであるBad をリン酸化して不活性化することでも知られており、感染した細胞をアポトーシスから保護します。[要出典]
細胞骨格のリモデリングは感染初期に TCR シグナル伝達を減少させると考えられており、ある程度 Nef によっても調整されます。アクチンのリモデリングは、通常、アクチン切断因子コフィリンによって調整されます。Nef は、コフィリンをリン酸化して不活性化し、初期の TCR シグナル伝達を妨げる細胞キナーゼPAK2と結合することができます。
臨床的意義
シドニー血液銀行コホート（SBBC）は、感染した献血者からの輸血による最初の感染から何年も無症状であった8人の患者のグループでした。その後の分析により、ウイルス株はNef欠失変異体であることが判明しました。[7]
ワクチン
Nef遺伝子を欠失したウイルスワクチンはアカゲザルでは成功したが、ヒトでは試されていない。[8] [9]
参照
参考文献
- ^ Das SR、Jameel S (2005年4月)。「HIV Nefタンパク質の生物学」(PDF)。Indian J. Med. Res . 121 (4): 315–32。PMID 15817946。 2017年8月10日時点の オリジナル(PDF)からアーカイブ。 2008年8月7日閲覧。
- ^ Marcey D、Somple M、Silva N (2007-01-01)。「HIV-1 Nef タンパク質」。オンライン高分子博物館展示。カリフォルニア ルーテル大学。2008年 8 月 6 日閲覧。
- ^ Abraham L、Fackler OT（2012 年12月）。「HIV-1 Nef：T細胞受容体シグナル伝達の多面的な調節因子」。細胞コミュニケーションとシグナリング。10 （1）：39。doi ： 10.1186 /1478-811X - 10-39。PMC 3534016。PMID 23227982。
- ^ Laguette N、Bregnard C、Benichou S、Basmaciogullari S (2010 年 6 月)。「ヒト免疫不全ウイルス (HIV) タイプ 1、HIV-2、およびサル免疫不全ウイルス Nef タンパク質」。Mol . Aspects Med . 31 (5): 418–33. doi :10.1016/j.mam.2010.05.003. PMID 20594957。
- ^ Geyer M、 Fackler OT、 Peterlin BM (2001年7月)。「HIV-1 Nefの構造と機能の関係」。EMBOレポート。2 (7):580–5。doi : 10.1093 /embo-reports/kve141。PMC 1083955。PMID 11463741。
- ^ El-Far M、Isabelle C、Chomont N、Bourbonnière M、Fonseca S、Ancuta P、Peretz Y、Chouikh Y、Halwani R、Schwartz O、Madrenas J、Freeman GJ、Routy JP、Haddad EK、Sékaly RP (2013 年 1 月) ）。 「HIV-1 Nef タンパク質による CTLA-4 の下方制御」。プロスワン。8 (1): e54295。Bibcode :2013PLoSO...854295E。土井：10.1371/journal.pone.0054295。PMC 3553160。PMID 23372701。
- ^ Learmont JC、Geczy AF、Mills J、Ashton LJ、Raynes-Greenow CH、Garsia RJ、Dyer WB、McIntyre L、Oelrichs RB、Rhodes DI、Deacon NJ、Sullivan JS (1999年6月)。「弱毒化HIV-1株感染後14～18年における免疫学的およびウイルス学的状態。シドニー血液銀行コホートからの報告」。N . Engl. J. Med . 340 (22): 1715–22. doi : 10.1056/NEJM199906033402203 . PMID 10352163。
- ^ Daniel MD、Kirchhoff F、Czajak SC、Sehgal PK、Desrosiers RC (1992 年 12 月)。「nef 遺伝子を欠失させた弱毒化生 SIV ワクチンの保護効果」。Science。258 ( 5090 ) : 1938–41。Bibcode : 1992Sci ...258.1938D。doi :10.1126/science.1470917。PMID 1470917 。
- ^ Muthumani K、Choo AY、Hwang DS、Premkumar A、Dayes NS、Harris C、Green DR、Wadsworth SA、Siekierka JJ、Weiner DB (2005 年 9 月)。「HIV-1 Nef 誘導による FasL 誘導とバイスタンダー殺傷には p38 MAPK 活性化が必要」。Blood。106 ( 6 ) : 2059–68。doi : 10.1182 /blood-2005-03-0932。PMC 1895138。PMID 15928037。
さらに読む
- Piguet V, Trono D (1999). 「霊長類レンチウイルスの Nef タンパク質」Rev. Med. Virol . 9 (2): 111–20. doi :10.1002/(SICI)1099-1654(199904/06)9:2<111::AID-RMV245>3.0.CO;2-P. PMID 10386338. S2CID 25108310.
- Janardhan A、Swigut T、Hill B、他 (2004 年 1 月)。「HIV-1 Nef は DOCK2–ELMO1 複合体に結合して Rac を活性化し、リンパ球走化性を阻害する」。PLOS Biol . 2 (1): e6. doi : 10.1371/journal.pbio.0020006 . PMC 314466. PMID 14737186 。
外部リンク
- マイケル・スミス。「HIV タンパク質は免疫システムから感染細胞を隠す」。MedPageToday.com。2008年 9 月 26 日閲覧。