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| タット | |||||||||
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 HIV の Tat タンパク質の断片 (青) と 2 つの Zn 分子 (灰色の球で表示) が HIV TAR RNA (緑) と複合した図。PDB コード: 6CYT で公開されたデータを使用して作成されました。 | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| シンボル | タット | ||||||||
| パム | PF00539 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| プロサイト | PDOC00836 | ||||||||
| SCOP2 | 1tvs / スコープ / SUPFAM | ||||||||
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分子生物学では、TatはHIV-1のtat遺伝子によってコード化されているタンパク質である。[1] [2] Tatは、ウイルスの転写効率を大幅に高める調節タンパク質である。[2] Tatは「転写活性化因子」の略である。このタンパク質は、サブタイプに応じて 86〜101個のアミノ酸からなる。 [3] Tatは、 HIV dsDNA の転写レベルを大幅に増加させる。Tatが存在する前に、少数のRNA転写物が生成され、これによりTatタンパク質が生成されます。次に、Tatは細胞因子に結合してリン酸化を媒介し、すべてのHIV遺伝子の転写が増加し、[4]正のフィードバックサイクルが提供される。これにより、閾値量のTatが生成されると、HIVは爆発的な反応を示すことができ、これは身体の反応を打ち破るための有用なツールである。
TatはHIVの病気のプロセスにおいてより直接的な役割を果たしているようにも思われる。このタンパク質は培養された感染細胞から放出され、HIV-1に感染した患者の血液中に見られる。[5]
これはHIVに感染していない細胞に吸収され、感染していない「傍観者」T細胞のアポトーシスを介して細胞死を引き起こす毒素として直接作用し、エイズへの進行を助長する可能性がある。[6]
CXCR4受容体に拮抗することで、Tatは感染初期に毒性の弱いM指向性（マクロファージ指向性）HIV株（ CCR5受容体を使用）の増殖を選択的に促進し、M指向性株から変異した後、より急速に病原性のあるT指向性（ T細胞指向性）株（CXCR4受容体を使用）が出現することを可能にするようです。[5]
機能とメカニズム
他のレンチウイルスと同様に、HIV-1は、ウイルスゲノムの効率的な転写に不可欠なトランス活性化制御タンパク質（Tat）をコードしています。[7] [8] Tatは、新生HIV-1転写産物の5'末端にあるRNAステムループ構造、トランス活性化応答エレメント（TAR）に結合して作用します。TARに結合することで、Tatは転写複合体の特性を変え、細胞CDK9とサイクリンT1の正の転写伸長複合体（P-TEFb）をリクルートし、それによって全長ウイルスRNAの生成を増加させます。[8]
Tat タンパク質は、プロモーター除去後、全長 TAR RNA 転写産物の合成前の転写伸長初期にRNA ポリメラーゼ II複合体とも会合する。Tat と RNA ポリメラーゼ II 伸長複合体のこの相互作用は P-TEFb に依存しない。各転写伸長複合体には 2 つの Tat結合部位があり、1 つは TAR RNA 上に、もう 1 つは新生 mRNA 転写産物の出口部位近くの RNA ポリメラーゼ II 上にあり、これは 1 回の HIV-1 mRNA 合成を促進するために 2 つの Tat 分子が関与していることを示唆している。[9]
試験管内で特異的なTAR結合を媒介できる最小のTat配列は、主にArgとLys残基からなる10アミノ酸の基本ドメインにマッピングされています。しかし、調節活性には、転写複合体の成分と相互作用し、転写活性化ドメインとして機能する47個のN末端残基も必要です。 [8] [10] [11]
Tat はまた、珍しい細胞間輸送経路を使用します。まず、細胞膜の内側表面にあるホスファチジルイノシトール 4,5-ビスリン酸(PI(4,5)P2) に高い親和性で結合し、Tat のリクルートメントを促進します。その後、Tat は細胞膜を通過して細胞外空間に到達します。感染細胞による Tat の分泌は非常に活発で、輸出が HIV-1 Tat の主な目的地です。[2]
構造
HIV-Tatタンパク質の基本領域は、 αヘリックスを形成することが示唆されている。基本領域はRNA（TAR、トランス活性化応答要素）結合に関与しており、Tatタンパク質はアルギニンリッチモチーフ（ARM）RNA結合タンパク質ファミリーに属している。[12]
タンパク質伝達ドメイン
Tat にはタンパク質伝達 ドメイン(PTD) が含まれており、これは細胞透過性ペプチドとしても知られています。[13]元々[14] Frankel と Pabo (1988) [15]および Green と Loewenstein (1988) [16]によって特徴付けられ、このドメインにより Tat は細胞膜を通過して細胞内に侵入することができます。PTD のアミノ酸配列は YGRKKRRQRRR です。[13] この陽イオン性の 11 アミノ酸ペプチドは、それを表示するナノ粒子を含む大きな分子を標的にして細胞に伝達するのに十分です。[17]単離された PTD ポリペプチドのヘパリナーゼ非依存的伝達とは異なり、全長 Tat の内部化は、細胞表面の負に帯電したヘパラン硫酸プロテオグリカンとの相互作用によって媒介されます。 [18]この転座は部分的にポトサイトーシス によって媒介されます。[17] [19]
PTD内にある核局在シグナルGRKKRは、Tatの細胞核へのさらなる転座を媒介する。[19] [20] [21] 2000年現在、[アップデート]このドメインの生物学的役割と正確な転移メカニズムは不明である。[13]
臨床的意義
Tatの阻害が研究されている。[22] Tat拮抗薬はHIV感染症の治療に有効である可能性が示唆されている。[23]
ビオサンテックは、Tatタンパク質を標的としたTat Oyiという新しいワクチンを開発した。同社のHIVワクチン候補は、フランスで行われている二重盲検試験に参加した48人のHIV陽性患者に毒性を示さなかった。2016年に発表されたフェーズI/IIa試験では、試験した3つの用量のうち1つでウイルスRNAの減少が示された。用量依存的な反応は見られなかったため、結果の信頼性に疑問が生じている。[24]
参考文献
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