酸化ストレス

酸化ストレスは、活性酸素種の全身的発現と、生物系が反応中間体を容易に解毒する能力、または結果として生じる損傷を修復する能力との間の不均衡を反映している。 ^[1]細胞の正常な酸化還元状態の乱れは、タンパク質、脂質、DNAを含む細胞のすべての成分を損傷する過酸化物とフリーラジカルの生成を通じて毒性効果を引き起こす可能性がある。酸化代謝による酸化ストレスは、塩基損傷やDNAの鎖切断を引き起こす。塩基損傷は主に間接的であり、生成された活性酸素種、例えばOによって引き起こされる。⁻
₂(スーパーオキシドラジカル)、OH (ヒドロキシラジカル)、H ₂ O ₂ (過酸化水素)です。^[2]さらに、いくつかの反応性酸化種は、酸化還元シグナル伝達における細胞メッセンジャーとして機能します。したがって、酸化ストレスは細胞シグナル伝達の正常なメカニズムに混乱を引き起こす可能性があります。^[要出典]

人間では、酸化ストレスは注意欠陥多動性障害^[3] 、がん^[4] 、パーキンソン病^[5] 、ラフォラ病^[6] 、アルツハイマー病^[7]、 動脈硬化症^[8] 、心不全^[9] 、心筋梗塞^[10 ] 、^[11] 脆弱X症候群^[12] 、鎌状赤血球症[13] 、扁平苔癬^[14] 、白斑^{[15 ]}、自閉症^[16 ] 、感染症、慢性疲労症候群^[17]、うつ病^{[18]の発生に関与していると}考えられています。しかし、活性酸素種は、病原体を攻撃して殺す方法として免疫系によって使用されるため、有益な場合もあります。^[19]短期的な酸化ストレスは、ミトホルミシスと呼ばれるプロセスの誘導による老化予防にも重要である可能性があり、^[20]植物におけるストレス応答プロセスを開始するために必要である。^[21]

化学的には、酸化ストレスは酸化種の生成増加やグルタチオンなどの抗酸化防御の有効性の大幅な低下と関連している。^[22]酸化ストレスの影響はこれらの変化の大きさに依存し、細胞は小さな摂動を克服して元の状態に戻ることができる。しかし、より重度の酸化ストレスは細胞死を引き起こす可能性があり、中程度の酸化でもアポトーシスを引き起こす可能性があり、より強いストレスは壊死を引き起こす可能性がある。^[23]

活性酸素種の生成は、酸化ストレスの特に破壊的な側面です。このような種には、フリーラジカルや過酸化物が含まれます。これらの種のうち反応性の低いもの（スーパーオキシドなど）は、遷移金属やその他の酸化還元サイクル化合物（キノンなど）との酸化還元反応により、広範囲の細胞損傷を引き起こす可能性のあるより攻撃的なラジカル種に変換されます。^[24]長期的な影響のほとんどは、DNAの損傷によって引き起こされます。^[25]電離放射線によって引き起こされるDNA損傷は酸化ストレスに似ており、これらの損傷は老化や癌に関連しています。8-オキソグアニンやチミングリコールなどの放射線または酸化による一塩基損傷の生物学的影響は、広範囲に研究されてきました。最近、焦点はより複雑な損傷の一部に移っています。タンデムDNA損傷は、電離放射線と金属触媒H ₂ O ₂反応によってかなりの頻度で形成されます。無酸素状態下では、優勢な二塩基損傷は、グアニンの C8 が隣接する 3'-チミンの 5-メチル基に結合した種 (G[8,5-Me]T) です。^[26]これらの酸素由来種のほとんどは、通常の好気性代謝によって生成されます。通常の細胞防御機構は、これらの大部分を破壊します。 DNA への酸化損傷の修復は頻繁かつ継続的であり、主に新たに誘発された損傷に対応しています。ラットの尿では、1 日あたり約 74,000 個の酸化 DNA 付加物が細胞あたり排泄されています。^[27]細胞の DNA には、定常レベルの酸化損傷もあります。若いラットでは細胞あたり約 24,000 個の酸化 DNA 付加物があり、老齢ラットでは細胞あたり 66,000 個の付加物があります。^[27]同様に、細胞への損傷は常に修復されています。しかし、壊死を引き起こす重度の酸化ストレス下では、損傷によりATPが枯渇し、制御されたアポトーシス死が妨げられ、細胞が単純に崩壊することになります。^{[28] [29]}

多価不飽和脂肪酸、特にアラキドン酸とリノール酸は、フリーラジカルと一重項酸素による酸化の主な標的です。例えば、組織や細胞では、リノール酸のフリーラジカル酸化により、13-ヒドロキシ-9 Z、11 E -オクタデカジエン酸、13-ヒドロキシ-9 E、11 E -オクタデカジエン酸、9-ヒドロキシ-10 E、12- E -オクタデカジエン酸（9-EE-HODE）、11-ヒドロキシ-9 Z、12- Z -オクタデカジエン酸、および4-ヒドロキシノネナールのラセミ混合物が生成され、一方、一重項酸素はリノール酸を攻撃して、13-ヒドロキシ-9 Z、11 E -オクタデカジエン酸、9-ヒドロキシ-10 E、12- Z -オクタデカジエン酸、10-ヒドロキシ-8 E、12 Z -オクタデカジエン酸（ラセミ混合物であると推定されるが、まだ証明されていない）を生成します。 12-ヒドロキシ-9 Z -13- E -オクタデカジエン酸（13-ヒドロキシオクタデカジエン酸および9-ヒドロキシオクタデカジエン酸を参照）。^{[30] [31] [32]} アラキドン酸に対する同様の攻撃では、さまざまなイソプロスタン、ヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸およびヒドロキシエイコサテトラエン酸、4-ヒドロキシアルケナールを含む、はるかに多くの生成物が生成されます。^{[31] [33]} これらの生成物の多くは酸化ストレスのマーカーとして使用されますが、リノール酸由来の生成物はアラキドン酸生成物よりもはるかに優勢であるため、例えばアテローム性プラークで識別および定量化が容易です。^[34] 特定のリノール酸生成物は、特定の種類の酸化ストレスのマーカーになることも提案されています。例えば、ラセミ体の9-HODEと9-EE-HODEの混合物の存在はリノール酸のフリーラジカル酸化を反映し、ラセミ体の10-ヒドロキシ-8 E ,12 Z -オクタデカジエン酸と12-ヒドロキシ-9 Z -13- E -オクタデカジエン酸の存在はリノール酸に対する一重項酸素の攻撃を反映しています。^{[32] [30]} マーカーとして機能することに加えて、リノール酸とアラキドン酸の生成物は組織やDNAの損傷に寄与する可能性がありますが、酸化ストレスと戦うように機能する経路を刺激するシグナルとしても機能します。^{[31] [35] [36] [37] [38]}

^{表は[39] [40] [41]}から改変。

ヒトの通常の状態における活性酸素の発生源の1つは、酸化的リン酸化中にミトコンドリアから活性酸素が漏れることである。活性電子伝達系を欠く大腸菌変異体は、野生型細胞と同量の過酸化水素を生成することから、これらの生物における酸化剤の大部分は他の酵素によるものであることがわかる。^[42] 1つの可能性としては、通常の状態における酸化剤の全体的な生成に、複数の酸化還元活性フラボプロテインがすべてわずかな割合で寄与している可能性がある。^{[43] [44]}

スーパーオキシドを生成できる他の酵素には、キサンチンオキシダーゼ、NADPHオキシダーゼ、シトクロムP450があります。過酸化水素は、いくつかのオキシダーゼを含むさまざまな酵素によって生成されます。活性酸素種は、酸化還元シグナル伝達と呼ばれるプロセスである細胞シグナル伝達において重要な役割を果たします。したがって、適切な細胞恒常性を維持するためには、活性酸素の生成と消費のバランスをとる必要があります。^{[引用が必要]}

最もよく研​​究されている細胞抗酸化物質は、スーパーオキシドディスムターゼ（SOD）、カタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼの酵素です。あまり研究されていない（しかしおそらく同じくらい重要な）酵素抗酸化物質は、ペルオキシレドキシンと最近発見されたスルフィレドキシンです。抗酸化特性を持つ他の酵素（ただしこれが主な役割ではありません）には、パラオキソナーゼ、グルタチオン-Sトランスフェラーゼ、アルデヒド脱水素酵素があります。^{[引用が必要]}

アミノ酸のメチオニンは酸化されやすいが、酸化されたメチオニンは可逆的である。メチオニンの酸化は、タンパク質中の隣接するSer/Thr/Tyr部位のリン酸化を阻害することが示されている。^[45] これは、細胞が酸化ストレスシグナルとリン酸化などの細胞主流シグナル伝達を結合するためのもっともらしいメカニズムを示している。

酸化ストレスは、ルー・ゲーリック病（別名MNDまたはALS）、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、うつ病、多発性硬化症などの神経変性疾患において重要な役割を担っていると考えられています。^{[46] [47]また、}自閉症スペクトラム障害などの神経発達障害にも影響が見られます。^[48]活性酸素種や活性窒素種産生などのバイオマーカーをモニタリングすることで間接的な証拠が得られ、これらの疾患の発症に酸化損傷が関与している可能性が示唆されています。^{[49] [50]}一方、ミトコンドリア呼吸の障害やミトコンドリア損傷を伴う累積的な酸化ストレスは、アルツハイマー病、パーキンソン病、その他の神経変性疾患に関連しています。^[51]

血管内皮におけるLDLの酸化はプラーク形成の前駆症状であるため、酸化ストレスは特定の心血管疾患に関連していると考えられています。酸化ストレスは、低酸素症後の酸素再灌流障害による虚血カスケードにも関与しています。このカスケードには、脳卒中と心臓発作の両方が含まれます。酸化ストレスは、慢性疲労症候群（ME / CFS）にも関与しています。 ^{[52]酸化ストレスは、放射線照射や}高酸素症後の組織損傷、および糖尿病にも寄与しています。白血病などの血液癌では、酸化ストレスの影響は両側に及ぶ可能性があります。活性酸素種は免疫細胞の機能を破壊し、白血病細胞の免疫回避を促進する可能性があります。一方、高レベルの酸化ストレスは、癌細胞に対して選択的に毒性を示すこともあります。^{[53] [54]}

酸化ストレスは、加齢に伴う癌の発症に関与している可能性が高い。酸化ストレスで生成される反応性種はDNAに直接損傷を与えるため変異原性があり、またアポトーシスを抑制して増殖、浸潤、転移を促進する可能性がある。^{[4]ヒトの胃の中で活性酸素と活性窒素種の産生を増加させる}ヘリコバクター・ピロリ の感染も、胃癌の発症に重要な役割を果たすと考えられている。^[55]

酸化ストレスはニューロンのDNA損傷を引き起こす可能性がある。^[56] ニューロン前駆細胞では、DNA損傷はアミロイドβタンパク質Aβ40およびAβ42の分泌増加と関連している。^[56]この関連性は、酸化DNA損傷とAβ蓄積の間に因果関係があることを裏付け、酸化DNA損傷がアルツハイマー病（AD）の病理に寄与している可能性を示唆している。^[56] ADは、初期段階から脆弱なニューロンおよびグリア細胞集団におけるDNA損傷（二重鎖切断）の蓄積と関連しており、^{[57] AD脳の}海馬では、非AD対照脳と比較してDNA二重鎖切断が増加している。 ^[58]

抗酸化物質をいくつかの病気の予防に使用することについては議論がある。^[59]喫煙者のような高リスク群では、高用量のベータカロチンが肺がんの発生率を増加させた。これは、喫煙による高酸素圧と相まって高用量のベータカロチンは酸化促進効果をもたらし、酸素圧が高くない場合は抗酸化効果をもたらすためである。^{[60] [61]}それほどリスクが高くない群では、ビタミンEの使用が心臓病のリスクを低下させるようである。^[62]しかし、ビタミンEを豊富に含む食品の摂取は中年から高齢の男性と女性の冠状動脈性心疾患のリスクを低下させる可能性がある一方で、ビタミンEサプリメントの使用は全死亡率、心不全、出血性脳卒中の増加にもつながるようである。そのため、米国心臓協会は抗酸化ビタミンやその他の栄養素を豊富に含む食品の摂取を推奨しているが、心血管疾患の予防にビタミンEサプリメントを使用することは推奨していない。^[63]アルツハイマー病 などの他の疾患では、ビタミンE補給に関する証拠もまちまちです。^{[64] [65]}食事源には、全食品由来のカロテノイドやビタミンEトコフェロールおよびトコトリエノール がより広範囲に含まれているため、事後疫学研究では、単離された化合物を使用した人工実験とは異なる結論が出る可能性があります。アストラゼネカのラジカル消去ニトロン薬NXY-059は、脳卒中治療に一定の有効性を示しています。^[66]

酸化ストレス（デンハム・ハーマンのフリーラジカル老化理論で定式化されている）も老化プロセスに寄与していると考えられています。この考えを裏付ける証拠は、モデル生物であるキイロショウジョウバエや線虫（Caenorhabditis elegans）で十分に得られていますが、^{[67] [68]}マイケル・リストウの研究室からの最近の証拠では、酸化ストレスが、活性酸素種の初期のレベル上昇に対する二次反応を誘発することで、線虫の寿命を延ばす可能性も示唆されています。 ^[69]哺乳類の状況はさらに不明です。^{[70] [71] [72]}最近の疫学的知見はミトホルミシスの過程を支持しているが、2007年のメタアナリシスでは、バイアスのリスクが低い研究（ランダム化、盲検化、追跡調査）では、いくつかの一般的な抗酸化サプリメント（ビタミンA、ベータカロチン、ビタミンE）が死亡リスクを高める可能性があることが判明している（ただし、バイアスの影響を受けやすい研究では逆の報告がある）。^[73]

USDAは、食品中に存在する抗酸化物質のレベルが体内での関連する抗酸化効果につながるという証拠がないため、選択された食品の酸素ラジカル吸収能力（ORAC）を示す表リリース2（2010）を削除しました。^[74]

鉄、銅、クロム、バナジウム、コバルトなどの金属は、金属が電子を1つ受け取ったり、提供したりする酸化還元サイクルが可能である。この作用により、反応性ラジカルや活性酸素種の生成が触媒される。^[75]このような金属が非複合体型（タンパク質や他の保護金属複合体ではない）で生物系内に存在すると、酸化ストレスのレベルが大幅に上昇する可能性がある。これらの金属は、過酸化水素からヒドロキシルラジカルが生成されるフェントン反応やハーバー・ワイス反応を誘発すると考えられている。 ^[76]その後、ヒドロキシルラジカルはアミノ酸を修飾することができる。例えば、フェニルアラニンの水酸化によりメタチロシンとオルトチロシンが形成される。その他の反応には、脂質過酸化や核酸塩基の酸化がある。金属触媒酸化は、アルギニン、リジン、プロリン、スレオニンの不可逆的な修飾も引き起こす。過度の酸化ダメージはタンパク質の分解や凝集につながる。^{[77] [78]}

遷移金属と活性酸素や窒素種によって酸化されたタンパク質との反応により、蓄積して老化や病気の原因となる反応性生成物が生じる可能性がある。例えば、アルツハイマー病患者では、過酸化脂質とタンパク質が脳細胞のリソソームに蓄積する。^[79]

金属酸化還元触媒に加えて、特定の有機化合物も活性酸素種を生成することができます。これらの最も重要なクラスの 1 つがキノンです。キノンは共役セミキノンやヒドロキノンと酸化還元サイクルを繰り返すことができ、場合によっては二酸素からスーパーオキシドを、またはスーパーオキシドから過酸化水素を生成する触​​媒として機能します。^{[引用が必要]}

免疫システムは、病原体を殺すメカニズムの中心となる酸化種の生成を酸化剤の致死効果として利用しており、活性化した食細胞は活性酸素と窒素種の両方を生成します。これらにはスーパーオキシド（•O⁻
₂）、一酸化窒素（•NO）およびそれらの特に反応性の高い生成物であるペルオキシナイトライト（ONOO-）である。^[80]貪食細胞の細胞傷害性反応におけるこれらの非常に反応性の高い化合物の使用は宿主組織に損傷を与えるが、これらの酸化剤は標的細胞のほぼすべての部分に損傷を与えるため、非特異性であるという利点がある。^[41]これにより、病原体が単一の分子標的の変異によって免疫反応のこの部分から逃れることを防ぐことができる。

精子 DNAの断片化は男性不妊の原因として重要な要因であると思われる。DNA断片化レベルが高い男性は妊娠する可能性が著しく低いからである。^{[81]酸化ストレスは}精子のDNA断片化の主な原因である。^[81] 酸化DNA損傷8-オキソ-2'-デオキシグアノシンの高レベルは、異常な精子と男性不妊に関連している。^[82]

早期老化のラットモデルでは、大脳新皮質と海馬における酸化ストレス誘発性のDNA損傷が、通常老化する対照ラットよりも大幅に高かった。^{[83]多数の研究により、}マウス、ラット、ジャービル、ヒト の脳と筋肉のDNAでは、酸化ストレスの産物である8-オキソ-2'-デオキシグアノシンのレベルが加齢とともに増加することがわかっている。^{[84]酸化DNA損傷と}老化の関連性に関する詳細は、「老化のDNA損傷理論」という記事で紹介されている。しかし、最近、フルオロキノロン系抗生物質エノキサシンが酸化ストレスを誘発することで線虫C.エレガンスの老化シグナルを減少させ、寿命を延ばすことができることが示された。^[85]

大酸素化イベントは、約24億5千万年前に生物学的に誘発された酸素が地球の大気中に出現したことから始まった。太古の微小環境でシアノバクテリアの 光合成によって酸素レベルが上昇したことは、おそらく周囲の生物にとって非常に有毒であった。このような状況下では、酸化ストレスの選択圧が古細菌の系統から最初の真核生物への進化的変化を促したと考えられている。^[86]酸化ストレスは、他の環境ストレス（紫外線や乾燥など）と相乗的に作用して、この選択を促した可能性がある。酸化DNA損傷を効率的に修復するための選択圧が、細胞間融合、細胞骨格を介した染色体移動、核膜の出現などの特徴を伴う真核生物の性の進化を促進した可能性がある。^{[86]このように、}減数分裂の性と真核生物の進化は、主に酸化DNA損傷の修復を促進するために進化した、切り離せないプロセスであった可能性がある。^{[86] [87] [88]}

COVID-19における心臓合併症の発症には酸化ストレスが大きな役割を果たしている可能性が示唆されている。^{[89] [90]}