Env (遺伝子)

Envはウイルスエンベロープを形成するタンパク質をコードするウイルス遺伝子である。^[1] env遺伝子の発現により、レトロウイルスは特定の細胞型を標的にして付着し、標的細胞膜に侵入することができる。^[2]

いくつかの異なるenv遺伝子の構造と配列の分析は、Envタンパク質がタイプ1融合マシンであることを示唆しています。^[3]タイプ1融合マシンは最初に標的細胞表面の受容体に結合し、それが構造変化を引き起こし、融合タンパク質の結合を可能にします。融合ペプチドは宿主細胞膜に挿入され、宿主細胞膜をウイルス膜に非常に近づけて膜融合を促進します。^[4]

env遺伝子の配列はレトロウイルスによって大きく異なりますが、この遺伝子は常にgag、pro、polの下流に位置します。env mRNA は発現のためにスプライシングされる必要があります。

env遺伝子の成熟産物はウイルスのスパイクタンパク質であり、表面タンパク質（SU）と膜貫通タンパク質（TM）の2つの主要な部分から構成されています。ウイルスの親和性は、ウイルスの受容体結合機能を担うSUタンパク質ドメインによって決定されます。したがって、SUドメインは、単一の受容体分子に対するウイルスの特異性を決定します。^[2]

レトロウイルスの糖タンパク質は、SU-TMヘテロ二量体からなるオリゴマー複合体であり、グリコシル化されたEnv前駆体の翻訳後に小胞体で作られる。 ^[5]これらのヘテロ二量体の配置が、ウイルス表面の突起状のスパイクの3D構造を決定する。鳥肉腫白血病ウイルス（ASLV）とマウス白血病ウイルス（MLV）のEnvタンパク質は、どちらもSU-TMヘテロ二量体の三量体である。^{[6]ヒト免疫不全ウイルス（} HIV ）のEnvタンパク質も、ヘテロ二量体の三量体構造をしている。^[7]新生タンパク質の細胞内輸送は、ある程度、Env前駆体のオリゴマー化に依存していると考えられており、これにより疎水性配列をタンパク質構造内に埋め込むことができる。このオリゴマー化は標的細胞の膜との融合開始にも関与していることが示唆されている。^[8]

Env はマンノースを多く含むオリゴ糖の添加によって改変することができ、このプロセスは粗面小胞体で起こり、宿主細胞の酵素によって実行されます。共翻訳グリコシル化はAsn-X-Ser または Asn-X-Thr モチーフのアスパラギンで起こります。レトロウイルスによって N 結合型グリコシル化部位は大きく異なります。HIV -1 は最大 30 箇所のグリコシル化部位を持つことができ、そのうち 25 箇所はgp120にあります。一方、MMTV（マウス乳がんウイルス）にはオリゴ糖付加部位が4箇所（gp52に2箇所、gp37に2箇所）しかありません。オリゴ糖の付加は、おそらくタンパク質構造を安定化させることで、Envの適切な折り畳みに役割を果たすと考えられています。適切な折り畳みがないと、タンパク質の輸送と機能が著しく損なわれる可能性があります。^{[2] HIV-1におけるEnvのグリコシル化の重要性は、グリコシル化阻害剤である}ツニカマイシンの存在下で糖タンパク質を合成することによって確認されました。合成されたタンパク質は不適切に折り畳まれており、 CD4に結合できませんでした。ただし、分泌されたenv産物が酵素的に脱グリコシル化された場合、受容体結合は最小限の影響しか受けませんでした。 ^[9]

env遺伝子は、ホモ三量体を形成する gp160 タンパク質をコードし、宿主細胞のプロテアーゼであるフーリンによって gp120 と gp41 に切断されます。活性融合タンパク質を形成するために、SU gp120 と TM gp41 ポリペプチドは非共有結合したままですが、この相互作用は安定していないことが多く、分離した可溶性の gp120 と膜結合した gp41 の「切り株」になります。また、フーリンによる切断は非効率的で、ウイルス粒子は不活性で切断されていない gp160 とともに放出されることがよくあります。これらの不活性形態の蔓延率が高いため、免疫系はエンベロープタンパク質の活性形態ではなく、不活性 gp160 を標的とする抗体を生成することがよくあります。HIVの複製サイクルを参照してください。

Env の発現はrevの遺伝子産物によって制御される。実験的にrevを欠失させたところ、Env タンパク質が検出できなくなり、細胞質内のenv mRNA のレベルが大幅に減少した。しかし、細胞全体の RNA を分析したところ、 rev の共発現の有無でenv RNA の総量に有意差はなかった。rev の発現がないと、核内のenv RNAが著しく増加することがわかり、これはrev がenv mRNAの核輸出に重要な役割を果たしていることを示唆している。^[10] revの役割は、HIV-1 のenv遺伝子に存在する特定の配列を標的としてトランス的に作用し、不完全にスプライスされた HIV-1 RNA の核からの輸出を開始することがわかったときにさらに解明された。^[11]

ウイルスエンベロープの表面に露出している糖タンパク質gp120 は、そのような受容体を持つあらゆる標的細胞、特にヘルパー T 細胞のCD4 受容体に結合します。CD4 陰性の宿主細胞に侵入できる HIV-1 株が分離されています。この CD4 非依存性は、env遺伝子の自然変異に関連しています。この変異株がヒト細胞に感染するには、共受容体CXCR ₄の存在で十分です。この表現型を持つ株は、gp120 をコードする配列に 7 つの変異があることが判明しており、これらの変異によって gp120 の構造変化が誘発され、ウイルスが共受容体と直接相互作用できるようになると考えられています。^[12]

CD4受容体への結合はHIV感染の最も明白な段階であるため、gp120はHIVワクチン研究の最初のターゲットの1つでした。これらの取り組みは、抗体による中和を極めて困難にするHIVの融合メカニズムによって妨げられてきました。宿主細胞に結合する前は、gp120はタンパク質の中に埋もれ、糖によって保護されているため、抗体から効果的に隠されています。gp120は、宿主細胞に近接し、ウイルスと宿主細胞の膜の間の空間が抗体の結合を立体的に妨げるほど小さい場合にのみ露出します。^[13]

糖タンパク質 gp41 は gp120 に非共有結合しており、 HIV が細胞に侵入する2 番目のステップとなります。gp41 はもともとウイルスエンベロープ内に埋め込まれていますが、gp120 が CD4 受容体に結合すると、gp120 の構造が変化して gp41 が露出し、宿主細胞との融合を助けます。

エンフュービルタイドなどの融合阻害薬はgp41に結合して融合プロセスを阻害する。^[14]

マウス乳腺腫瘍ウイルス（MMTV）のenv遺伝子は、切断されて表面（SU）および膜貫通（TM）Env産物を生成するポリタンパク質gp70（P10259）をコードしています。gp52はMMTVのSUサブユニットであり、gp36はTMサブユニットです。gp52は52,000ダルトンの糖タンパク質であり、gp36は36,000ダルトンの糖タンパク質です。^{[15] [16]}

MMTV Envは、培養されたヒトおよびマウスの乳腺細胞を変換することが示されている免疫受容体チロシンベースの活性化モチーフ（ITAM）をコードすることが発見されたため、研究者にとって特に興味深いものです。このITAMは上皮腺房構造を脱分極させ、それによって細胞の表現型を変え、それらを癌化させます。^[16]

鳥類肉腫白血病ウイルス（ASLV）には10のサブグループ（AからJ）がある。サブグループAのエンベロープ糖タンパク質はEnvAと呼ばれ、そのenv遺伝子はPr95として知られる前駆体タンパク質をコードする。この前駆体は宿主細胞の酵素によって切断され、表面タンパク質サブユニットgp85と膜貫通タンパク質サブユニットgp37を生成し、ヘテロ二量体を形成してから三量体を形成する。エンベロープ前駆体タンパク質の処理が完了するまで、ウイルスは細胞に感染することができない。^[17]ウイルスが宿主細胞の細胞質に侵入するには、低いpHが必要である。^[18]

マウス白血病ウイルス（MLV）のenv遺伝子は 71,000ダルトンの糖タンパク質gp71をコードしている。この膜受容体はラウシャーマウス白血病ウイルス（R-MuLV）から単離された。[ ^19]

レトロウイルスタンパク質envは哺乳類の進化の過程で何度も捕捉され、胎盤組織で発現し、胎児細胞と母体細胞の融合を促進します。このタンパク質は哺乳類ではシンシチンと呼ばれています。^{[20] [21]}

• ウイルス構造タンパク質

• 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)における遺伝子、環境
• env+遺伝子製品、+ヒト免疫不全ウイルス、米国国立医学図書館医学件名表(MeSH)