Loading article…
 | |
| 臨床データ | |
|---|---|
| その他の名前 | RAD140; RAD-140; EP0062;テストロン;テスタロン |
投与経路 | 経口摂取[1] [2] |
| 薬物動態データ | |
| 消失半減期 | 45～60時間[2] [3] |
| 識別子 | |
| |
| CAS番号 |
|
| パブケム CID |
|
| ドラッグバンク |
|
| ケムスパイダー |
|
| ユニ |
|
| チェムBL |
|
| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
|
| 化学および物理データ | |
| 式 | C 20 H 16 Cl N 5 O 2 |
| モル質量 | 393.83 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
|
| |
| |
ボシラサルムは、開発コードRAD140およびEP0062、ブラックマーケット名テストロンまたはテストアロンとしても知られ、ホルモン感受性乳がんの治療薬として開発中の選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（SARM）です。[4] [5] [6] [7]特に、アンドロゲン受容体陽性、エストロゲン受容体陰性、HER2陰性の進行性乳がんの治療薬として開発中です。[4] [5] [8]ボシラサルムは、サルコペニア（加齢性筋萎縮症）、骨粗鬆症、がん性悪液質による体重減少の治療薬としても以前は開発中でしたが、これらの適応症での開発は中止されました。[4] [9]この薬は経口摂取します。[1] [2]
ボシラサルムの副作用には、嘔吐、脱水、便秘、食欲減退、体重減少、性ホルモンレベルの変化、肝酵素の上昇、肝毒性などがあります。[2] [10] [11] [12] [13] [14]ボシラサルムは非ステロイド性SARMで、アンドロゲン受容体（AR）の作動薬として作用します。ARは、テストステロンやジヒドロテストステロン（DHT）などのアンドロゲンやアナボリックステロイドの生物学的標的です。 [15] [7]しかし、前臨床試験では組織間で効果の解離が見られ、筋肉では作動薬とアナボリック効果、乳房では作動薬、前立腺と精嚢では部分的な作動薬または拮抗薬効果が見られます。[6] [7] [9] [15] [16]
ボシラサルムは2010年に開発され、2011年に初めて文献に記載されました。[15] [9]もともとRadius Healthによって開発され、現在はEllipses Pharmaによって開発されています。[4] [5]ボシラサルムの最初の臨床試験は、転移性乳がんの女性を対象とした小規模（n=22）第1相試験であり、2017年に開始され、2020年に完了し、結果は2019年、2020年、2022年に発表されました。 [10] [3] [2] [17] [15] 2023年3月現在、ボシラサルムは乳がんの治療薬として第1/2相臨床試験中です。[ 4 ] [18]
潜在的な医薬品としての開発とは別に、ボシラサルムは世界アンチ・ドーピング機関 の禁止物質リストに掲載されており[19] 、体格やパフォーマンスの向上を目的としてインターネットの闇市場で販売されている。 [6] [1]ボシラサルムは、臨床試験で評価されていない用量でこれらの状況で使用されることが多く、有効性と安全性は不明である。[6] [1]特定のSARMであると主張されているオンラインで販売されている多くの製品には、SARMがまったく含まれていないか、他の無関係な物質が含まれている。[6] [20] ソーシャルメディアは、 SARMの非医療目的の使用が広まる上で重要な役割を果たしてきた。[21]
医療用途
ボシラサルムはいかなる医療用途にも承認されておらず、2023年現在、認可された医薬品として入手することはできません。[4]
副作用
転移性乳がんの女性を対象とした予備的臨床試験におけるボシラサルムの副作用には、嘔吐（27%）、脱水（27%）、便秘、食欲減退および体重減少（27%）、低リン血症、性ホルモン結合グロブリン（SHBG）レベルの低下（100%）、前立腺特異抗原（PSA）レベルの上昇（80%）、および肝機能検査値の異常（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼの上昇（59%）、アラニンアミノトランスフェラーゼの上昇（46%）、および総血中ビリルビンの上昇（27%）など）が挙げられています。[2] [10]
生殖腺が正常な雄のカニクイザルにおいて、ボシラサルは3つの用量レベル（0.01 mg/kg、0.1 mg/kg、1.0 mg/kg）にわたってテストステロン値を約50％（約600〜800 ng/dLから約200〜300 ng/dL）抑制した。[6] [9]トリグリセリド、LDLコレステロール、HDLコレステロールなどの血清脂質の変化も観察された。[6] [7] [9]サルでは肝酵素の上昇がわずかに観察された。[6] [7] [9]
ボシラサルムの非医療的使用による肝毒性の症例報告が多数発表されている。[11] [12] [13] [14]ボシラサルムの非医療的使用による急性心筋炎の症例報告もある。 [1] [22]
過剰摂取
ボシラサルムは、乳がんの女性を対象に臨床試験で 1日50～150mgの用量で評価されており、最大安全かつ許容される用量は 1日100mgである。[10] [3] [2]この薬は闇市場のインターネット供給業者を通じて販売され、非医療目的で使用されるが、1日5～30mgの用量で摂取されていると報告されており 、副作用やリスクは不明である。[1] [23]
薬理学
薬力学
ボシラサルムは選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（SARM）、つまりアンドロゲン受容体（AR）の組織選択的混合作動薬または部分作動薬です。 [6] [7]この受容体は、テストステロンやジヒドロテストステロン（DHT）などの内因性アンドロゲン、およびナンドロロンやオキサンドロロンなどの合成アナボリックステロイドの生物学的標的です。[24] [25] [26] [27]ボシラサルムはARに対して高い親和性を示し、 Ki値は7 nMです（テストステロンの場合は29 nM、 DHTの場合は10 nM）。 [6] [7] [9]他のステロイドホルモン受容体よりもARに対して優れた選択性を示し、最も近いオフターゲット受容体はプロゲステロン受容体です（IC 50 = 750 nM、プロゲステロンの場合は0.2 nM ）。[9]ボシラサルムはAR活性化に関しても強力な効果を示し、 C2C12骨芽細胞分化アッセイでEC 50値が0.1 nMでした。[7] [9] ARは、前立腺、精嚢、生殖器、生殖腺、皮膚、毛包、筋肉、骨、心臓、副腎皮質、肝臓、腎臓、脳など、体全体の組織で広く発現しています。[26] [27]ボシラサルムは、筋肉と骨での強力なアゴニストおよび同化活性、AR発現ヒト乳がん細胞株での強力なアゴニスト効果、前立腺での部分アゴニストまたはアンタゴニスト活性など、さまざまな組織でさまざまな完全アゴニストおよび部分アゴニストのAR媒介効果を持つことがわかっています。 精嚢[6] [7] [ 9] [15] [ 16]
去勢した未成熟雄ラットにおいて、ボシラサーム（ 経口投与で10 mg/kg/日、最高評価用量）は、テストステロンプロピオン酸1 mg/kg/日で誘発されたものと比較して、前立腺重量を67%、精嚢重量を59%、肛門挙筋重量を117%まで最大限に刺激した 。[7] [6] [9]さらに、テストステロンプロピオン酸と併用した場合、ボシラサームは前立腺と精嚢の重量増加を部分的に拮抗し、それぞれ84%と78%（両方とも100%から）まで減少させた。[7] [9]しかし逆に、テストステロンプロピオン酸とボシラサームの併用は肛門挙筋重量刺激の点で相加的であり、124%まで増加した。[7] [9]ボシラサルムは、前立腺を刺激するのに必要な量よりはるかに低い用量で筋肉を刺激することがわかった。[7] 0.3 mg/kg/日の用量で、 非去勢対照群の肛門挙筋重量と同程度に肛門挙筋重量が刺激された。[7] [9]逆に、非去勢対照群と同程度に前立腺重量を刺激するには、33倍高い10 mg/kg/日用量が必要であった。[9]同様に、生殖腺を切除していない未成熟ラットでは、0.3 mg/kg/日のボシラサルムで、0.5 mg/kg/日のテストステロンプロピオン酸エステルと同程度に肛門挙筋重量が刺激されたが 、0.5 mg/kg/日のテストステロンプロピオン酸エステルと同程度に前立腺を刺激するには、100倍高い30 mg/kg/日の用量 が必要であった 。[7] [6] [9]したがって、ラットでは、ボシラサルは肛門挙筋の強力な完全作動薬であるが、前立腺および精嚢の部分作動薬および拮抗薬であり、前立腺よりも肛門挙筋を刺激することに強く選択的である。[7] [9]若い雄のカニクイザルに、ボシラサルを0.01 mg/kg/日、0.1 mg/kg/日、および1 mg/kg/日の用量で28 日間経口投与したところ、用量依存的に体重を刺激し（0.1 mg/kg/日以上で+10% ）、除脂肪体重を数値的に増加させた。[7] [6] [15] [9]統計的有意性がない理由は、投与群あたりのサンプルサイズが小さかったためである可能性が高い（各n=3）。[15] [9] 2022年現在、ヒトにおけるボシラサルムと除脂肪体重に関するデータは公表されていない。[2] [15]
薬物動態
ボシラサルはラット（27～63%）およびサル（65～75%）において良好な経口 バイオアベイラビリティを示し[9]、ヒトにおいても経口活性を示す。[1] [2]ボシラサルの消失半減期は45～60 時間である。[2] [3]
化学
ボシラサルムはオキサジアゾール アニリン 誘導体である。[7]他のアニリンSARMにはAC-262536とACP-105がある。[7]
歴史
ボシラサルムは2010年にRadius Health社によって開発されました。[15] [9] 2011年に初めて文献に記載され、その設計、合成、およびin vitroおよびラットとサルでの前臨床特性評価が詳述されました。 [9]この論文では、癌性悪液質による重度の体重減少の治療を目的としたボシラサルムの第1相臨床試験が準備中であると述べられていました。 [9] [7]しかし、これらの研究は完了または公表されることはなく、この適応症の開発は中止されました。[4]その後、ボシラサルムは乳がんの治療に再利用されました。[4]
社会と文化
名前
ボシラサルムは、この薬の一般名であり、国際一般名（INN）です。 [28]また、医薬品開発コード名RAD140（Radius Health）およびEP0062（Ellipses Pharma）でも知られています。[4]さらに、ボシラサルムは、ブラックマーケット名TestoloneまたはTestaloneで知られています。[15] [6] [23]
非医療用途
ボシラサルムやその他のSARMは、インターネット上の闇市場の業者によって販売されている。[6] [20]ボシラサルムの他に、最も一般的に使用されているSARMには、エノボサルム（オスタリン、GTx-024、S-22）、LGD-4033（VK5211、「リガンドロール」）、アンダリン（GTx-007、S-4）などがある。[21] ソーシャルメディアは、 SARMの非医療目的の使用を広く促進する上で重要な役割を果たしてきた。[21]
研究
ヒトで初めての研究である第1相試験は、乳がんを患う閉経後女性を対象に2017年10月に開始され、2020年9月に完了した。[10] [3] [2] [17] [15]この研究では、ボシラサルムの経口投与量を50 mg/日から150 mg/日で調査し、最大耐用量は100 mg/日であることが判明した。[10] [3] [2]乳がん治療のためのボシラサルムの第1/2相研究提案は2023年に発表された。 [18]最大128人の患者を募集する予定である。[18]
参考文献
- ^ abcdefg Hall E 、 Vrolijk MF （2023年7月）。「アンドロゲン受容体と心血管疾患：選択的アンドロゲン受容 体モジュレーターを含むサプリメントの乱用の潜在的リスク」。Nutrients。15 （15）：3330。doi ：10.3390/ nu15153330。PMC 10420890。PMID 37571268。
- ^ abcdefghijkl LoRusso P、Hamilton E、Ma C、Vidula N、Bagley RG、Troy S、et al. (2022年1月)。「ER+/HER2-転移性乳がんにおける新規選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（SARM）、RAD140のヒト初となる第1相試験」。 臨床乳がん。22 （ 1 ）：67–77。doi ：10.1016/ j.clbc.2021.08.003。PMID 34565686。S2CID 237943992 。
- ^ abcdef Hamilton E, LoRusso P, Ma C, Vidula N, Bagley RG, Troy S, et al. (2020-02-15). 「抄録 P5-11-01 : エストロゲン受容体陽性 (ER )、ヒト上皮成長因子受容体2陰性 (HER2-)、転移性乳がんにおける新規選択的アンドロゲン受容体モジュレーター (SARM) RAD140の第1相用量漸増試験」. Cancer Research . 80 (4 Supplement): P5–11–01. doi :10.1158/1538-7445.sabcs19-p5-11-01. S2CID 216326672.
- ^ abcdefghi 「Vosilasarm - Ellipses Pharma」。AdisInsight。Springer Nature Switzerland AG。
- ^ abc 「Our Portfolio | Ellipses Pharma」。Ellipses Life 。2023年10月11日閲覧。
- ^ abcdefghijklmnop Machek SB、Cardaci TD、Wilburn DT、Willoughby DS（2020年12月）。「アナボリックアンドロゲンステロイドの代わりに選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（SARM）をレクリエーションやスポーツで使用する場合の考慮事項、考えられる禁忌、および有害な影響の潜在的なメカニズム：物語的レビュー」。 ステロイド。164 ：108753。doi：10.1016 / j.steroids.2020.108753。PMID 33148520。S2CID 225049089 。
- ^ abcdefghijklmnopqrst Zhang X、Sui Z (2013 年 2 月) 。「選択的アンドロゲン受容体モジュレーターのパラダイムの解明」。医薬品発見に関する専門家の意見。8 ( 2 ): 191–218。doi :10.1517/17460441.2013.741582。PMID 23231475。S2CID 2584722 。
- ^ ClinicalTrials.govの「再発性局所進行性または転移性アンドロゲン受容体陽性 (AR+)/HER2-/ER+ 乳がん患者における EP0062 を評価する第 1/2 相試験」の臨床試験番号NCT05573126
- ^ abcdefghijklmnopqrstu vw Miller CP、Shomali M、Lyttle CR、O'Dea LS、Herendeen H、Gallacher K、et al. (2011 年 2 月)。「選択的アンドロゲン受容体モジュレーター (SARM) RAD140 の設計、合成、および前臨床特性評価」。ACS Medicinal Chemistry Letters。2 ( 2 ) : 124–129。doi :10.1021/ml1002508。PMC 4018048。PMID 24900290。
- ^ abcdef Hamilton E、Vidula N、Ma C、LoRusso P、Bagley RG、Yu Z、et al. (2019)。「エストロゲン受容体陽性（ER+）、HER2陰性（HER2-）乳がん（BC）における選択的アンドロゲン受容体モジュレーターRAD140の第I相用量漸増試験」Annals of Oncology。30：v123。doi ： 10.1093 /annonc/mdz242.038。
- ^ ab Vignali JD、Pak KC、Beverley HR、DeLuca JP、Downs JW、Kress AT、et al. (2023年5月)。「健康な成人における選択的アンドロゲン受容体モジュレーターの安全性に関する系統的レビュー：レクリエーションユーザーへの影響」。Journal of Xenobiotics。13 ( 2 ) : 218–236。doi : 10.3390 / jox13020017。PMC 10204391。PMID 37218811。
- ^ ab Flores JE、 Chitturi S 、 Walker S（2020年3月）。「選択的アンドロゲン 受容体モジュレーターによる薬剤誘発性肝障害」。肝臓学コミュニケーション。4 （3）：450–452。doi ：10.1002/ hep4.1456。PMC 7049679。PMID 32140660。
- ^ ab Mohideen H、Hussain H、Dahiya DS 、Wehbe H（2023年2月）。「選択的アンドロゲン受容体モジュレーター：新たな肝毒素」。臨床およびトランスレーショナル肝臓学ジャーナル。11 （1）：188–196。PMC 9647117。PMID 36479151 。
- ^ ab Leciejewska N, Jędrejko K, Gómez-Renaud VM, Manríquez-Núñez J, Muszyńska B, Pokrywka A (2023年12月). 「選択的アンドロゲン受容体モジュレーターの使用と薬剤誘発性肝障害を含む関連有害事象：疑わしい症例の分析」. European Journal of Clinical Pharmacology . 80 (2): 185–202. doi : 10.1007/s00228-023-03592-3 . PMC 10847181. PMID 38059982 .
- ^ abcdefghijk Fonseca GW、Dworatzek E、Ebner N、Von Haehling S（2020年8月）。「進行中の臨床試験における筋肉消耗の薬理学的治療としての選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（SARM）」。治験薬に関する 専門家の意見。29 （ 8）：881–891。doi ：10.1080/13543784.2020.1777275。PMID 32476495。S2CID 219174372。
- ^ ab Yu Z, He S, Wang D, Patel HK, Miller CP, Brown JL, et al. (2017年12月). 「選択的アンドロゲン受容体モジュレーターRAD140は、明確な作用機序でアンドロゲン/エストロゲン受容体陽性乳がんモデルの増殖を阻害する」。臨床がん研究。23 (24): 7608–7620。doi : 10.1158 /1078-0432.CCR-17-0670。PMID 28974548 。
- ^ ab ClinicalTrials.govの「閉経後乳がん女性における RAD140 の第 1 相ヒト初回試験」の臨床試験番号NCT03088527
- ^ abc Lim E, Hamilton E, Palmieri C, Arkenau HT, Brook S, Fisher G, et al. (2023年3月1日). 「抄録 OT1-02-02: AR+/HER2-/ER+進行乳がんの治療における経口選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（SARM）EP0062の安全性と有効性を評価する第1/2相試験」. Cancer Research . 83 (5_Supplement): OT1–02–02-OT1-02-02. doi :10.1158/1538-7445.SABCS22-OT1-02-02. ISSN 1538-7445. S2CID 257320030.
- ^ 「禁止リスト」。
- ^ ab Van Wagoner RM、Eichner A、Bhasin S、Deuster PA、Eichner D（2017年11月）。「選択的アンドロゲン受容体モジュレーターとして販売され、インターネットで販売されている物質の化学組成とラベル」。JAMA。318 （20 ）： 2004–2010。doi ：10.1001/ jama.2017.17069。PMC 5820696。PMID 29183075。
- ^ abc Hahamyan HA、Vasireddi N、 Voos JE、Calcei JG（2023年8月）。「ソーシャルメディアがSARM乱用拡大に与える影響」。The Physician and Sportsmedicine。51（4）：291–293。doi ：10.1080/ 00913847.2022.2078679。PMID 35574698。
- ^ パダパイル RP、チャンディーニ アルジュン A、ビヴァール アコスタ J、ガーリー W、ムガール MS (2022 年 1 月)。 「選択的アンドロゲン受容体調節因子（SARM）RAD-140（テストロン）の使用による急性心筋炎」。クレウス。14 (1): e21663。土井：10.7759/cureus.21663。PMC 8881971。PMID 35233331。
- ^ ab Burmeister MA、Fincher TK、Graham WH (2020)。「選択的アンドロゲン受容体モジュレーターのレクリエーション用途」US Pharm.45 ( 60):15–18。
- ^ Handelsman DJ (2020年10月5日). 「アンドロゲンの生理学、薬理学、使用と誤用」。Feingold KR、Anawalt B、Blackman MR、Boyce A、Chrousos G、Corpas E、et al. (eds.)。Endotext [インターネット]。サウスダートマス (MA): MDText.com, Inc. PMID 25905231。
- ^ Wu C、Kovac JR (2016 年 10 月)。「男性の健康管理におけるアナボリックアンドロゲンステロイドのナンドロロンとオキサンドロロンの新たな用途」。Current Urology Reports。17 ( 10): 72。doi : 10.1007 /s11934-016-0629-8。PMID 27535042。S2CID 43199715。
- ^ ab Mohler ML、Nair VA、Hwang DJ、 Rakov IM、Patil R、Miller DD (2005-10-28)。「非ステロイド性組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーター：有望な臨床候補」。治療特許に関する専門家意見。15 (11) 。Informa Healthcare：1565–1585。doi ：10.1517/ 13543776.15.11.1565。ISSN 1354-3776。S2CID 96279138 。
- ^ ab Kicman AT (2008年6月). 「アナボリックステロイドの薬理学」. British Journal of Pharmacology . 154 (3): 502–521. doi :10.1038/bjp.2008.165. PMC 2439524. PMID 18500378 .
- ^ 「推奨INN：医薬品物質の国際非商標名（INN）のリスト84」（PDF） WHO医薬品情報34（3）。2020年。
外部リンク
- ボシラサルム (EP-0062; RAD-140; テストロン) - AdisInsight