サルコペニア

サルコペニア
正常な筋肉と萎縮した筋肉の違い
専門	老年医学 リウマチ学

サルコペニア（ICD-10-CMコードM62.84 ^[1]）は、加齢や運動不足に伴って起こる筋肉減少の一種です。骨格筋の量、質、筋力の退行性減少が特徴です。筋肉減少の速度は、運動レベル、併存疾患、栄養、その他の要因によって異なります。筋肉減少は、筋肉合成シグナル伝達経路の変化に関連しています。筋肉がサイトカインを介した分解によって劣化する悪液質とは異なりますが、この2つの状態が共存することもあります。サルコペニアは虚弱症候群の要素であると考えられています。^[2]サルコペニアは、生活の質の低下、転倒、骨折、障害につながる可能性があります。^{[3] [4]}

サルコペニアは体組成の変化の要因です。高齢化に伴い、特定の筋肉領域、具体的には大腿前部と腹部の筋肉が最初に影響を受けると予想されます。^{[3] [5]}人口研究では、高齢化人口ではボディマス指数（BMI）が低下するのに対し、生体電気インピーダンス分析（BIA）では体脂肪率が上昇することが示されています。^[6]

新たなサルコペニア関連疾患として、ブラジルのステアトサルコペニア＆サルコペニア研究グループが提唱するステアトサルコペニアがあります。この疾患は、筋肉組織内の異所性予備脂肪の過剰な蓄積に関連する質量または骨格筋の強度とパフォーマンスの低下を特徴とし、同じ個人において、必ずしも総体脂肪量の過剰とは関連しません。 ^[7]ステアトサルコペニア：体組成分類に関連する臨床疾患の新しい用語。

サルコペニアの特徴的な兆候は、除脂肪筋肉量の減少、つまり筋萎縮です。肥満、脂肪量の変化、または浮腫のため、体組成の変化を検出するのが難しい場合があります。体重、四肢、またはウエスト周囲の変化は、筋肉量の変化の信頼できる指標ではありません。サルコペニアは、筋力の低下、機能低下、転倒リスクの増加を引き起こす可能性もあります。サルコペニアは、重症になるまで症状が現れない場合もあり、気づかれないことも多いです。^[2]しかし、研究によると、除脂肪筋肉量の減少を補うために上半身に肥大が起こる可能性があることが示されています^{[3] [8]}そのため、サルコペニアの発症の初期の兆候の1つは、大腿前部と腹部の筋肉量の大幅な減少である可能性があります。^[3]

サルコペニアの原因は数多く提案されており、複数の要因が相互作用した結果である可能性が高い。サルコペニアの原因の解明は不完全であるが、ホルモンの変化、運動不足、加齢に伴う筋肉の変化、栄養、神経変性の変化はすべて潜在的な原因要因として認識されている。^[9]

サルコペニアの程度は、筋肉量の初期の量と筋肉量の減少率という 2 つの要因によって決まります。これらの要因は人口によって異なるため、進行速度と筋肉の減少が明らかになる閾値はさまざまです。^[10]運動不足は、若い人でも筋肉の減少率を劇的に高めます。サルコペニアの進行率を高める可能性のあるその他の要因には、栄養摂取量の減少、身体活動の低下、慢性疾患などがあります。^[2]さらに、疫学的研究では、幼少期の環境の影響が筋肉の健康に長期的な影響を及ぼす可能性があることが示されています。たとえば、幼少期の劣悪な環境の指標である低出生体重は、成人期の筋肉量と筋力の低下と関連しています。^{[11] [12] [13]}

サルコペニアの筋肉変化のメカニズムを説明するために、ミオサテライト細胞の動員の変化、同化シグナル伝達の変化、タンパク質の酸化、炎症、発達因子など、複数の理論が提唱されている。サルコペニアの病理学的変化には、筋線維の脂肪への置換に反映される筋組織の質の低下、線維症の増加、筋肉代謝の変化、酸化ストレス、神経筋接合部の変性などがある。^[14]傷害や運動時にサテライト細胞が活性化されないことも、サルコペニアの病態生理に寄与していると考えられている。^{[14]さらに、酸化タンパク質は}リポフスチンや架橋タンパク質の蓄積につながり、骨格筋に非収縮性物質が蓄積してサルコペニア筋に寄与する可能性がある。^[10]

サルコペニアの筋肉では、筋線維の種類の分布が変化し、タイプ II 筋線維、つまり「速筋」が減少しますが、タイプ I 筋線維、つまり「遅筋」はほとんどまたはまったく減少しません。神経支配を失ったタイプ II 線維は、遅いタイプ I 線維の運動神経による再神経支配によって、タイプ I 線維に変換されることがよくあります。^[15]男性は、この加齢に伴う筋線維タイプの切り替えの影響を受けやすい可能性があります。最近の研究では、高齢男性は若い男性と比較して「遅筋」筋線維の割合が高いことが示されていますが、若い女性と比較して高齢男性はそうではありません。^[16]

老化したサルコペニアの筋肉ではミトコンドリアDNA変異の蓄積が見られ、これは他の様々な細胞型でも実証されています。^[17]ミトコンドリア変異を持つクローン細胞は筋肉の特定の領域に蓄積し、絶対的なmtDNAコピー数が約5倍に増加します。つまり、これらの領域はより密集しています。^{[18]損傷した}ミトコンドリアが細胞に蓄積するのを防ぐ明らかな保護因子は、十分なレベルのタンパク質BNIP3です。BNIP3が不足すると、筋肉の炎症と萎縮につながります。^[19]

さらに、すべての筋肉が老化による萎縮の影響を受けやすいわけではありません。例えば、ヒト^[20]とマウス^[21]の両方において 、下腿の筋肉は上腿の筋肉ほど老化の影響を受けにくいことが示されています。これは、各筋肉群内の筋線維タイプの異なる分布によって説明できるかもしれませんが、これは不明です。^{[引用が必要]}

さまざまな専門家グループによって複数の診断基準が提案されており、研究と議論が続いています。広く受け入れられている定義がないにもかかわらず、サルコペニアは2016年にICD-10コード（M62.84）に割り当てられ、病気として認識されました。^[22]

サルコペニアは、患者の筋肉量が関連する人口平均値より少なくとも2標準偏差低く、歩行速度が遅い場合に診断できます。^[23]高齢者のサルコペニアに関する欧州ワーキンググループ（EWGSOP）は、筋肉量が少なく、筋力または身体能力が低い状態を指す、サルコペニアの幅広い臨床定義を開発しました。^{[9]他の国際グループは、歩行速度、6分間の歩行距離、または}握力の測定基準を提案しています。^[22]握力のみも、包括的な情報は提供しませんが、シンプルで費用対効果が高く、優れた予測力を持つサルコペニアの臨床マーカーとして提唱されています。^[24]

サルコペニアのスクリーニングツールは、歩行、階段の昇降、椅子からの立ち上がりなどの日常的な活動の困難さを患者が報告し評価するもので、サルコペニアと機能的転帰不良を予測できることが示されています。^[25]

サルコペニアは複雑な臨床診断であるため、早期診断と予測、および介入に対する反応の追跡と連続評価のための代替として、循環バイオマーカーが提案されています。

加齢とサルコペニアは、C反応性タンパク質、腫瘍壊死因子、インターロイキン-8、インターロイキン-6、顆粒球単球コロニー刺激因子、インターフェロン、セリンプロテアーゼA1などの炎症マーカー（「炎症老化」）の増加と関連している。^[26]

加齢やサルコペニアに関連するホルモンの変化には、性ホルモンである テストステロンやデヒドロエピアンドロステロン硫酸塩の減少^[27]や、循環成長ホルモンやIGF-1の減少が含まれる^[28]。

循環C末端アグリン断片（CAF）は、加速性サルコペニア患者で高くなることがわかっています。^[29]

虚弱高齢者では、非虚弱対照群と比較して、ロイシン、イソロイシンなどのアミノ酸 やその他の必須アミノ酸の血漿レベルが低いことがわかった。 ^{[30] [31]}

アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）は、α-アミノ酸からα-ケト酸へのα-アミノ基の転移を担い、骨格筋中のピルビン酸をアラニンに変換する。循環ALT値が低いことは、筋肉量の低下やサルコペニアの指標となるほか、^[32]炎症性腸疾患患者の疾患活動性の増加の指標となる。^[33]

運動は依然としてサルコペニアに対する最適な介入法ですが、研究結果を臨床現場に応用することは困難です。運動の種類、期間、強度は研究間でばらつきがあり、サルコペニアに対する標準化された運動処方を妨げています。^[34]運動不足はサルコペニアの重大な危険因子であり、運動は筋肉の減少速度を劇的に遅らせることができます。^[35]加齢した骨格筋は短期的な抵抗運動に反応してタンパク質を合成する能力を保持しているため、運動は効果的な介入法となり得ます。^[36]高齢者の漸進的抵抗トレーニングは、身体能力（歩行速度）と筋力を向上させることができます。^{[37] [38] [39]}運動量を増やすと、細胞内のミトコンドリアの数が増え、毛細血管密度が増加し、結合組織の質量と強度が増加します。^[40]

現在、サルコペニアの治療に承認された薬剤はありません。^[41] テストステロンやその他のアナボリックステロイドもサルコペニアの治療に研究されており、筋力と筋肉量にいくらか良い効果があるようですが、いくつかの副作用を引き起こし、男性の前立腺がんや女性の男性化の懸念があります。^{[42] [43]}さらに、最近の研究では、テストステロン治療が有害な心血管イベントを引き起こす可能性があることが示唆されています。^{[44] [45] [46]}

DHEAとヒト成長ホルモンは、この状況ではほとんど効果がないか、まったく効果がないことが示されています。成長ホルモンは筋肉タンパク質の合成を促進し、筋肉量を増加させますが、ほとんどの研究では筋力と機能の向上にはつながりません。^{[42]このこと、およびそのエフェクターである}インスリン様成長因子1 （IGF-1）の同様の有効性の欠如は、炎症やその他の加齢変化に起因する老化筋肉におけるIGF-1に対する局所的な抵抗性によるものである可能性があります。^[42]

サルコペニアの治療薬として研究されている他の薬剤としては、グレリン、ビタミンD、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、エイコサペンタエン酸などがある。^{[42] [43]}

カロリーとタンパク質の摂取は、筋肉タンパク質合成にとって重要な刺激です。^[47]高齢者は若い人ほどタンパク質を効率的に利用できない可能性があり、筋萎縮を防ぐためにより多くの量が必要になる場合があります。^[23]多くの専門家グループは、高齢者グループの食事性タンパク質の推奨量を1日あたり体重1kgあたり1.0～1.2gに増やすことを提案しています。^{[48] [49]} 高齢者の適切な栄養を確保することは、大きな副作用のないシンプルで低コストの治療法であるため、サルコペニアと虚弱性の予防に重要です。^[50]

サルコペニアの要因の1つは、加齢した骨格筋がアミノ酸などの同化刺激、特に低濃度の刺激に反応する能力を失うことである。しかし、加齢した筋肉は、より高用量のタンパク質やアミノ酸に対する同化反応能力を保持している。より高用量のアミノ酸、特にロイシンの補給は、加齢による筋肉の減少を打ち消すことが報告されている。^[51]運動はアミノ酸補給と相乗的に作用する可能性がある。^[41]

β-ヒドロキシβ-メチル酪酸（HMB）はロイシンの代謝物であり、タンパク質合成を刺激するシグナル伝達分子として作用する。^{[23] [41]} mTORを刺激し、プロテアソーム発現を減少させるなど、複数の標的を持つことが報告されている。高齢者の除脂肪体重の減少を防ぐためのHMBの使用は、臨床試験で一貫して支持されている。^{[52] [53] [54]}この年齢層の筋力と機能に対するHMBの正確な効果を判断するには、さらなる研究が必要である。^[53]

サルコペニアの有病率は、各疫学研究で使用される定義によって異なります。60～70歳の人の推定有病率は5～13％で、80歳以上の人では11～50％に増加します。これは5000万人以上に相当し、高齢者人口の増加を考えると、今後40年間で2億人以上が罹患すると予測されています。^[9]

工業化社会の寿命が延び、高齢者人口が増加していることから、サルコペニアは大きな公衆衛生上の懸念事項として浮上している。サルコペニアは、障害、転倒、死亡率の増加など、多くの悪影響の予測因子である。 ^{[55] [56]}サルコペニアになりやすい集団における不動または寝たきりは、機能的結果に劇的な影響を及ぼす可能性がある。高齢者の場合、これはしばしば生物学的予備力の低下と「虚弱症候群」として知られるストレス要因に対する脆弱性の増加につながる。除脂肪体重の減少は、感染リスクの増加、免疫力の低下、創傷治癒不良にも関連している。筋萎縮に伴う衰弱は、転倒、骨折、身体障害、施設介護の必要性、生活の質の低下、死亡率の増加、医療費の増加のリスク増加につながる。^[23]これは個人および社会にとって大きな負担であり、その公衆衛生への影響はますます認識されている。^[9]

サルコペニアという用語は、ギリシャ語のσάρξ sarx (「肉」) と πενία penia (「貧困」) に由来しています。これは 1989 年にローゼンバーグによって初めて提唱され、彼は「歩行、運動能力、カロリー摂取、全体的な栄養摂取と状態、自立、呼吸などにこれほど劇的な影響を与える加齢に伴う衰えの特徴は他にないかもしれない」と書いています。^{[引用が必要]}

サルコペニアは、サイトカインを介した筋肉の分解によって起こる悪液質とは異なりますが、この 2 つの症状が共存することもあります。^{[出典が必要]}

サルコペニアの原因と結果をより深く理解し、臨床ケアの指針となる大きな機会があります。これには、サルコペニアの分子および細胞メカニズムの解明、民族グループによる参照集団のさらなる精緻化、診断基準と臨床ツールの検証、入院の発生率、罹患率、死亡率の追跡が含まれます。潜在的な治療法と介入のタイミングの特定と研究も必要です。^[57]

2020年現在^{[アップデート]}、慢性疾患を持つ人の筋肉の消耗を治療するための承認薬はなく、そのため副作用の少ないアナボリック薬に対するアンメットニーズがある。悪液質とサルコペニアの治療薬の承認を妨げている側面の1つは、エンドポイントの不一致である。いくつかの臨床試験で、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（SARM）が人間の除脂肪量を改善することが明らかになっているが、筋力と身体機能も改善されるかどうかは明らかではない。第II相試験で有望な結果が得られた後、SARMオスタリンの第III相試験では除脂肪体重が増加することが証明されたが、機能の大幅な改善は示されなかった。^{[58]オスタリンや}成長ホルモン分泌促進薬 アナモレリンなどの他の薬剤は、除脂肪体重が大幅に増加したにもかかわらず、身体能力を向上させたという証拠がないため、規制当局の承認を拒否されている。機能低下の予防は、食品医薬品局によって許容できるエンドポイントとは見なされなかった。^{[59] [60]}