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| 臨床データ | |
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| 商号 | クロザリル、レポネックス、ベルサクロス、その他[1] |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a691001 |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 経口、筋肉内 |
| 薬物クラス | 非定型抗精神病薬 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 60～70% |
| 代謝 | 肝臓、いくつかのCYP アイソザイムによる |
| 消失半減期 | 4～26時間（定常状態での平均値14.2時間） |
| 排泄 | 代謝された状態で80%：胆汁30%、腎臓50% |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.024.831 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | C 18 H 19塩素N 4 |
| モル質量 | 326.83 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| 融点 | 183 °C (361 °F) |
| 水への溶解度 | 0.1889 [5] |
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| （確認する） | |
クロザピンは、クロザリルなどのブランド名で販売されている精神科の薬で、最初に発見された非定型抗精神病薬（第二世代抗精神病薬とも呼ばれる）です。 [6]主に、他の2種類の抗精神病薬で十分な反応がなかった、または錐体外路系の副作用のために他の薬に耐えられなかった統合失調症および統合失調感情障害の患者の治療に使用されます。米国では、FDAの承認には、統合失調症または統合失調感情障害の患者における反復性自殺行動の患者への使用も含まれています。[7]パーキンソン病の精神病の治療にも使用されます。[8] [9]
クロザピンは、他の2種類の抗精神病薬に対する耐性後に、複数の国際治療ガイドラインで推奨されており、他の2種類（または1種類[10]）の抗精神病薬が満足のいく効果を示さなかった場合に改善をもたらす可能性のある唯一の治療法です。[11] [12] [13] [14] [15] [16] [17]フィンランドの長期追跡調査では、自殺やあらゆる原因を含む全死亡率の点で有意な改善が見られました。[18]クロザピンは、世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[19]ジェネリック医薬品として入手可能であるため、製薬会社による推奨は通常ありません。[20]一般的な副作用には、眠気、便秘、流涎過多（唾液分泌の増加）、頻脈、低血圧、かすみ目、大幅な体重増加、めまいなどがあります。[20]クロザピンは通常、遅発性ジスキネジア（TD）と関連付けられておらず、TDが存在する場合の第一選択薬として推奨されていますが、クロザピン誘発性TDを記載した症例報告もあります。[21]重篤な副作用には、無顆粒球症、発作、心筋炎（心臓の炎症）、高血糖（高血糖値）などがあります。この薬の使用により、まれにクロザピン誘発性胃運動低下症候群が発生し、腸閉塞や死亡につながる可能性があります。[22] [23]現在の医学文献では、作用機序は完全には明らかではありません。[20]
歴史
クロザピンは、1958年にスイスの製薬会社ワンダーAGによって、三環系抗うつ薬イミプラミンの化学構造に基づいて合成されました。[24] [25] 1962年に行われた最初の人間への試験は失敗とされました。1965年と1966年のドイツでの試験、および1966年のウィーンでの試験は成功しました。1967年、ワンダーAGはサンドスに買収されました。[24] 1972年にはさらなる試験が行われ、クロザピンはスイスおよびオーストリアでレポネックスとして発売されました。[24] 2年後の1975年には西ドイツとフィンランドで発売されました。 [24]同じ頃、米国でも初期の試験が行われました。[24] 1975年に、クロザピン治療を受けた患者で8人が死亡した無顆粒球症の症例が16件報告され、主にフィンランド南西部の6つの病院から懸念が生じた。 [26]フィンランドの症例を分析したところ、無顆粒球症の症例はすべて治療開始から18週間以内に発生したことが明らかになり、著者らはこの期間中に血液をモニタリングすることを提案した。 [27]フィンランドにおける無顆粒球症の発生率は世界の他の地域よりも20倍高いと見られ、これはこの地域特有の遺伝子変異によるのではないかとの推測があった。[28] [29] [30]この薬はサンドス社によって製造され続け、ヨーロッパでは入手可能であったが、米国での開発は中止された。
米国では、クロザピンに対する関心は研究目的で継続されていた。なぜなら、1980 年代でさえ、特に治療抵抗性統合失調症患者の入院期間は、日数ではなく年数で測定されることが多かったためである。[24]治療抵抗性統合失調症におけるクロザピンの役割は、画期的なクロザリル共同研究グループ研究 #30 によって確立された。この研究では、遷延性精神病を呈し、他の抗精神病薬で十分な反応がみられなかった患者群において、クロルプロマジンと比較してクロルザピンの顕著な効果が示された。この研究では、厳格な血液モニタリングと、標準的な抗精神病薬治療に対する優位性を実証する力を持つ二重盲検デザインが採用された。対象基準は、少なくとも 3 種類の抗精神病薬で反応がみられず、その後ハロペリドール (平均投与量 61 mg +/− 14 mg/日) による単回盲検治療で反応がみられなかった患者であった。 268 人がクロザピン (最大 900 mg/日) またはクロルプロマジン (最大 1800 mg/日) の二重盲検試験にランダムに割り付けられた。クロザピン投与患者の 30% が反応したのに対し、対照群では 4% で、簡易精神医学評価尺度、臨床全般印象尺度、入院患者評価のための看護師観察尺度で有意に大きな改善がみられた。この改善には陽性症状領域だけでなく「陰性」症状領域も含まれていた。[31]この研究の後、米国食品医薬品局(FDA) は 1990 年にクロザピンの使用を承認した。しかし、このリスクを警戒した FDA は、無顆粒球症などの特定の副作用についてブラック ボックス警告を義務付け、血球数を体系的に評価できるように患者を正式な追跡システムに登録することを義務付けるという独自の措置を講じた。[30] [32]
2002年12月、クロザピンは米国で、自殺行動の慢性リスクがあると判断された統合失調症または統合失調感情障害の患者に対して承認されました。[33] 2005年、FDAは血液モニタリング頻度の低減を許可する基準を承認しました。[34] 2015年、FDAの要請により、個々の製造業者の患者登録が、クロザピンリスク評価および緩和戦略（REMS）レジストリと呼ばれる単一の共有患者登録に統合されました。[35]好中球レベルが低く、総白血球数が含まれない新しいFDAモニタリング要件の安全性が実証されているにもかかわらず、国際的なモニタリングは標準化されていません。[36] [37] [38]
化学
クロザピンはジベンゾジアゼピン[39] [40]であり、構造的にロキサピン（もともとは典型的な抗精神病薬とみなされていた）と非常によく似ている。水にわずかに溶け、アセトンに溶け、クロロホルムに非常に溶けやすい。水への溶解度は0.1889 mg/L（25℃）である。[5]製造元のノバルティスは、水への溶解度は<0.01%（<100 mg/L）であると主張している。[41]
臨床使用
統合失調症
治療抵抗性統合失調症におけるクロザピンの役割は、1988年の画期的な多施設二重盲検試験[42]によって確立されました。この試験では、少なくとも3種類の抗精神病薬（ハロペリドールの単盲検試験（6週間で平均61±14 mg/日）を含む）ですでに十分な反応を示していなかった遷延性精神病の患者群において、クロザピン（最大900 mg/日）はクロルプロマジン（最大1800 mg/日）と比較して顕著な利益を示しました。[31]重大な副作用はあるものの、クロザピンは、1種類以上の他の抗精神病薬で十分な反応がなかった場合に最も効果的な治療薬です。クロザピンの使用は、全死亡率、自殺率、入院率の低下など、複数の改善された結果と関連しています。[18] [43] [44] 2013年に行われた15種類の抗精神病薬のネットワーク比較メタアナリシスでは、クロザピンが他のすべての薬よりも有意に効果的であることが判明しました。[45] 2021年に英国で行われた研究では、クロザピンを服用した患者の大多数（回答者の85％以上）が、以前の治療法よりもクロザピンを好み、服用中に気分が良くなり、服用を続けたいと考えていました。[46] 2000年にカナダで130人の患者を対象に行われた調査では、大多数が満足度、生活の質、治療へのコンプライアンス、思考、気分、覚醒度が向上したと報告しています。[47] [信頼できない医療情報源？ ]クロザピンを服用している人とその家族の視点を調べた英国の研究では、クロザピンの治療後および中止後に、クロザピンの服用が中止されることに対する大きなストレスと恐怖が報告されています。[48] [49]
クロザピンは通常、統合失調症と診断され、他の抗精神病薬で十分な効果が得られなかった人や、錐体外路系の副作用のために他の薬に耐えられなかった人に使用されます。米国FDAの承認には、統合失調症または統合失調感情障害があり自殺行動を示す人の治療薬としてクロザピンも含まれています。[ 7]パーキンソン病の精神病の治療にも使用されます。[8] [9]他の薬物療法で十分な効果が得られなかった場合のゴールドスタンダード治療とみなされており、その使用は複数の国際治療ガイドラインで推奨されており、システマティックレビューとメタアナリシスによって裏付けられています。[11] [12] [13] [14] [15] [16] [50] [51]現在のすべてのガイドラインでは、クロザピンは他の2種類の抗精神病薬がすでに試された人のために留保されていますが、クロザピンが代わりに第2選択薬として使用される可能性があることを示す証拠があります。[10]クロザピン治療は、入院リスクの減少、薬剤中止リスクの減少、全般的な症状の軽減、統合失調症の陽性精神病症状の治療における有効性の向上など、複数の領域で改善された結果をもたらすことが実証されている。[43] [44] [52] [53]さまざまな副作用があるにもかかわらず、患者は高い満足度を報告しており、長期服薬遵守は他の抗精神病薬と比較して良好である。[54]非常に長期の追跡調査では、死亡率の低下に関して複数の利点が明らかにされており、[18] [55]自殺による死亡の減少に対する効果が特に強いクロザピンは、自殺または自殺未遂のリスクを軽減する効果があることが知られている唯一の抗精神病薬である。[56]クロザピンには顕著な抗攻撃性作用がある。[57] [58] [59] [60] [61]クロザピンは、保護施設や法医学的精神保健の現場で広く使用されており、攻撃性の改善、入院期間の短縮、隔離などの制限的な慣行の減少が認められている。[62] [63] [ 64] [65] [66] [ 67 ] [68] [69] [70]保護病院やその他の環境では、クロザピンは、暴力や自傷行為に関連する境界性人格障害や反社会性人格障害の治療にも使用されている。[71] [72] [57]経口治療はほぼ普遍的であるが、クロザピンは経鼻胃管または短時間作用型注射剤を使用して強制されることもあったが、報告された約100件の症例のうち約50％で、患者は強制介入の前に経口薬を服用することに同意した。[63] [73] [65] [74 ] [75] [76] [67] [77] [66] [78]クロザピンは緊張病の治療にも適応外使用されており、80％以上の症例で成功を収めている。[79]
双極性障害
体系的なレビューに基づき、クロザピンは双極性障害の第三選択薬または第四選択薬としていくつかの治療ガイドラインで推奨されています。[80] [81] [82] [83]長期追跡調査では、精神科入院と身体的入院の両方の点で有効性が示されたが、双極性障害に対するこの効果は他の治療法ほど強力ではなかった（オランザピン長時間作用型注射剤（LAI）（aHR = 0.54、95% CI 0.37–0.80）、ハロペリドールLAI（aHR = 0.62、0.47–0.81）、ズクロペンチキソールLAI（aHR = 0.66、95% CI 0.52–0.85）、リチウム（aHR = 0.74、95% CI 0.71–0.76）、クロザピン（aHR = 0.75、95% CI 0.64–0.87））。[84]双極性障害はクロザピンの適応外適応症である。[7]
重度の人格障害
クロザピンは境界性人格障害にも使用されており、現在ランダム化比較試験が進行中である。 [85] [86] [87] [88] [72] [89] [90] [71] [91]人格障害の治療にクロザピンを使用することはまれであり、適応外である。
開始
クロザピンは通常病院で開始されるが、地域社会での開始も可能である。[92] [93]クロザピンを開始する前に、複数の評価とベースライン調査が行われる。英国とアイルランドでは、患者が処方基準を満たしているという評価が行われなければならない。治療抵抗性統合失調症、他の抗精神病薬の錐体外路症状による不耐性、またはパーキンソン病における精神病である。治療抵抗性の履歴を確立するには、以前の抗精神病薬療法の期間、用量、コンプライアンスを含む投薬履歴の慎重なレビュー、およびこれらが十分な臨床効果をもたらさなかったことが含まれる場合がある。診断レビューが行われる場合もある。これには、入手可能な場合は抗精神病薬の血漿濃度のレビューが含まれる場合がある。処方医、患者、薬局、および血球数を実施する検査室はすべて、特定のクロザピン提供者に登録されており、いかなる原因による好中球減少症の履歴もないことをその提供者に通知しなければならない。クロザピン提供者は、クロザピン関連の好中球減少症または無顆粒球症を患った患者に関する情報を共有することで協力し、クロザピンが認可された後に再び使用されないようにしています。クロザピンは、リスク監視機関が満足のいく血液検査結果を受け取った後にのみ調剤され、その時点で個々の処方箋が個々の患者にのみ発行されます。[94]
ベースライン検査には通常、ベースライン体重、ウエスト周囲径、BMIを含む身体検査、腎機能と肝機能の評価、心電図、心筋炎の可能性をモニタリングするためのその他のベースライン血液検査（ C反応性タンパク質（CRP）やトロポニンなど）も含まれます。オーストラリアとニュージーランドでは、クロザピン投与前の心エコー検査も一般的に行われています。[95]多数のサービスプロトコルが利用可能であり、クロザピン投与前の精密検査の範囲にはばらつきがあります。空腹時脂質、HbA1c、プロラクチンが含まれる場合もあります。英国のモーズリー病院では、治療サービスでは、精神病の他の原因や合併症に関する複数の検査など、さまざまな他の検査も日常的に行っています。MRI脳画像検査、甲状腺機能検査、ビタミンB12、葉酸、血清カルシウム濃度、 B型肝炎、C型肝炎、HIV、梅毒などの血液媒介ウイルスの感染スクリーニング、抗NMDA、抗VGKC、抗核抗体スクリーニングによる自己免疫精神病のスクリーニング。クロザピンに関連する心筋炎などの副作用の可能性を監視するための検査も実施され、ベースライントロポニン、CRP、BNPなどが実施され、悪性症候群の場合はCKレベルも測定されることがあります。[ 93]
クロザピンの開始スケジュールは他にも存在します。2023年に精神病の治療反応と耐性に関するワーキンググループは、開始を含むクロザピンの最適化に関するコンセンサスガイドラインを発表しました。[96]チームダニエル（ライトマン博士のレジメン）には、吐き気、唾液分泌過多、胃酸逆流、頻脈、夜尿症、メトホルミン、ラモトリギンなどの副作用を管理するためのさまざまな他の薬剤の処方と組み合わせて、通常よりもはるかにゆっくりとした滴定（1日あたりではなく1週間あたり25mgの増量）が含まれます。
クロザピンの投与量は最初は低く、数週間かけて徐々に増やしていきます。最初の投与量は6.5～12.5 mg/日から段階的に増やし、通常は1日250～350 mgの範囲で投与し、その時点で反応の評価を行います。[95]英国では、クロザピンの平均投与量は1日450 mgです。[97] [98]しかし、反応は非常に多様で、はるかに低い用量で反応する患者もいれば、その逆の患者もいます。英国カーディフのMRC神経精神遺伝学・ゲノミクスセンターによるゲノムワイド関連研究では、UGT1AやCYP1A1/1A2などクロザピン代謝に関与するCYPアレルの頻度の変動により、クロザピン代謝に民族間で大きな変動があることが示されています。この研究では、サハラ以南のアフリカ系の人々の平均クロザピン代謝はヨーロッパ系の人々よりも速く、東アジアや南西アジア系の人々ではヨーロッパ系の人々よりもクロザピン代謝が遅い傾向があることがわかった。[99]
監視
初期の用量漸増段階では、通常は毎日、脈拍、血圧、体温をモニタリングします。起立性低血圧が問題となる可能性があるため、血圧は座っているときと立っているときの両方でモニタリングする必要があります。大幅に低下した場合は、用量の増加速度を遅くすることができます。[93]
最初の 18 週間は毎週、全血球数検査が義務付けられています。サービスによっては、心筋炎、トロポニン、CRP、BNP を示唆するマーカーのモニタリングも行われますが、具体的な検査内容や頻度はサービスによって異なります。体重は通常、毎週測定されます。
その後、他の検査とモニタリングには必ず全血球数検査（1 年間は 2 週間ごと、その後は毎月）が含まれます。体重、ウエスト周囲径、脂質、グルコースまたは HbA1c もモニタリングされることがあります。
クロザピンの反応と治療の最適化
他の抗精神病薬と同様、また一般的な認識とは対照的に、クロザピンに対する反応は、通常、開始直後、多くの場合は 1 週間以内に見られます。[100] [101]ただし、反応、特に部分的な反応は遅れることがあります。[102]クロザピンの適切な試験がどの程度であるかは不明ですが、推奨されているのは、血漿トラフ値が 350～400 μg/L を超える状態で少なくとも 8 週間行うことです。[103] [104]個人差がかなりあります。かなりの数の患者は、より低い血漿濃度、またははるかに高い血漿濃度で反応し、一部の患者、特に若い男性喫煙者は、900 mg/日の用量でもこれらの血漿濃度に到達しない場合があります。その場合の選択肢としては、認可された最大用量を超えて用量を増やすか、クロザピン代謝を阻害する薬剤を追加するかのいずれかがあります。不必要な多剤併用を避けることは、薬物治療における一般原則です。
血液サンプルの最適化
クロザピンの好中球カットオフ値は、好中球減少症および無顆粒球症のリスクを軽減する優れた能力を示している。安全域は大きい。一部の患者は、開始前後で好中球数が限界に達し、クロザピンの早期中止のリスクがある。好中球生物学の知識があれば、血液サンプルの最適化が可能になる。好中球は、G-CSF 産生の自然なサイクルに応じて日内変動を示し、午後に増加し、運動や喫煙後にも循環系に動員される。血液サンプルの採取場所を単にずらすだけで、特に黒人集団で不必要な中止を回避できることが示されている。しかし、これは通常の病院業務の妨げとなる。その他の実用的な手順としては、血液検査結果が数時間で、上級スタッフが対応可能なときに得られるようにすることである。[64]
副作用管理
クロザピンの過少使用
クロザピンは、処方に大きなばらつきがあり、十分に使用されていないことが広く認識されており、[105] [106 ] [107 ] [108] [109] [110] [111] [112]、特にアフリカ系の患者ではその傾向が顕著である。[113] [114] [115] [116] [117]
精神科医の処方慣行は、その使用におけるばらつきに関する最も重要な変数であることが判明している。[要出典]精神科医のクロザピンに対する態度に関する調査では、多くの精神科医が使用経験がほとんどなく、副作用の発生率を過大評価しており、多くの患者が他の抗精神病薬よりもクロザピンを好むことを理解していなかったことが判明した。 [118] [119] [120]多くの精神科医の予想とは対照的に、ほとんどの患者は、血液検査やその他の困難は、彼らが認識している複数の利点に値すると考えている。[46] [47]精神科医が無顆粒球症などの重篤な副作用を恐れている一方で、患者は唾液分泌過多をより懸念している。[121]クロザピンはもはや積極的に販売されておらず、これもクロザピンが十分に使用されていない理由の1つである可能性がある。[122]
国内外の治療ガイドラインによる強力な証拠と普遍的な支持、そして患者自身の経験にもかかわらず、クロザピンの適応がある人のほとんどは、クロザピンによる治療を受けていない。[46]イングランドで行われた大規模な調査では、クロザピンの適応がある人の約 30% がクロザピンによる治療を受けていたことがわかった。[123]クロザピンを開始する患者は通常、長期にわたる遅延、精神病の複数回のエピソード、高用量抗精神病薬や多剤併用などの治療に直面する。以前に 2 種類の抗精神病薬を服用していた患者の多くは、効果のない 10 種類以上の薬を服用していたことになる。ロンドン南東部の 4 つの病院で実施された 120 人の患者を対象とした調査では、クロザピンが開始されるまでに抗精神病薬が平均 9.2 回処方され、クロザピンの使用開始までの平均遅延は 5 年であった。[124]代わりに、根拠のない治療や実際に有害であると見なされる治療が使用される。[125]
郡内での差異と同様に、クロザピンの使用状況は国際的にも大きな差異がある。17郡を対象とした国際調査では、フィンランド（189/100,000人）とニュージーランド（116/100,000人）の使用状況が最も高く、日本のコホート（0.6/100,000人）と米国の民間保険コホート（14/100,000人）の使用状況が最も低いことがわかった。[126]
クロザピンの使用における人種間の格差
ヘルスケア提供における一般的な知見として、少数派グループは劣悪な治療を受けているということが挙げられますが、これは米国特有の知見です。[127] [128] [129] [130]米国では、一般的な知見として、アフリカ系アメリカ人は白人に比べて、他の薬剤よりも高価な第二世代抗精神病薬が処方される可能性が低いことが挙げられます。このことは、退役軍人省の医療制度で比較した場合や社会経済的要因に関する違いを考慮に入れた場合にも明らかであり、特にクロザピンについてはその傾向が顕著でした。[114] [115] [131]クロザピンを開始する可能性が低いだけでなく、黒人患者は、おそらく良性の民族性好中球減少症が原因で、クロザピンを中止する可能性が高いです。
良性民族性好中球減少症
好中球の良性の減少は、あらゆる民族的背景を持つ個人で観察される。免疫機能障害や感染に対する感受性の増加を伴わない好中球減少症である民族性好中球減少症（BEN）は、異常な好中球産生によるものではないが、循環細胞減少の正確な病因は不明である。BENはいくつかの民族グループと関連しているが、特に黒人アフリカ人および西アフリカ人の祖先を持つグループと関連している。[132]クロザピンの使用上の問題は、好中球数が白人集団で標準化されていることである。[133]相当数の黒人患者の場合、標準的な好中球数の閾値ではBENが考慮されなかったため、クロザピンの使用が許可されなかった。 2002年以来、英国のクロザピンモニタリングサービスでは、血液学的にBENが確認された患者に対して0.5×10 9 /l低い基準範囲を使用しており、同様の調整は米国の現在の基準でも利用可能であるが、許容される最小値はより低い。 [69] [37] [134]しかし、それでも、好中球数が低いことが彼らの場合病気を反映していないにもかかわらず、かなりの数の黒人患者が対象外となるだろう。一部のマラリアから保護するDuffy -Null多型は、BENを予測する。 [135] [136]英国では、英国精神科医師会が、黒人または中東系の祖先を持つ人々にクロザピンを使用するか検討する際にはDuffy型を考慮することを推奨しており、英国ではブリストルに拠点を置く国際血液型参照研究所にこれを依頼することができる。[137]
副作用
クロザピンは重篤で致命的となる可能性のある副作用を引き起こす可能性がある。クロザピンには5つのブラックボックス警告があり、(1)重度の好中球減少症（好中球レベルの低下）、(2)起立性低血圧（体位を変えた際の血圧の低下）、心拍数の低下や失神を含む、(3)発作、(4)心筋炎（心臓の炎症）、(5)認知症関連精神病の高齢者に使用した場合の死亡リスクである。[4]発作閾値の低下は用量に関連している可能性がある。用量を徐々に増やすことで、発作や起立性低血圧のリスクが減少する可能性がある。[138]
一般的な副作用としては、便秘、夜尿、夜間のよだれ、筋肉のこわばり、鎮静、震え、起立性低血圧、高血糖、体重増加などがある。遅発性ジスキネジアなどの錐体外路症状を発症するリスクは、典型的な抗精神病薬よりも低く、これはクロザピンの抗コリン作用によるものと考えられる。他の抗精神病薬からクロザピンに切り替えると、錐体外路症状がいくらか治まることがある。[138]クロザピンを服用中に、逆行性射精や持続勃起症などの性的問題が報告されている。[4]まれな副作用としては、眼窩周囲浮腫や造血悪性腫瘍などがある。[139] [140]多数の副作用のリスクがあるにもかかわらず、クロザピンを服用し続けながら多くの副作用を管理することができる。[141]
死亡
クロザピンを処方されている統合失調症などの重篤な精神疾患患者の全死亡率は、他の治療を受けている患者よりも低く、薬物治療を全く受けていない患者よりもはるかに低い。特に自殺による死亡率の低下が顕著であるが、自然死もすべて減少している。これは、スウェーデン、フィンランド、デンマーク、台湾で行われた全人口データベースを使用した研究や、系統的レビューとメタ分析によって実証されている。[142] [143]
好中球減少症および無顆粒球症
クロザピンの使用は好中球減少症と関連しており、その結果、クロザピン療法は通常、厳格な血液モニタリングを伴って行われる。[8] しかし、対照試験データのメタアナリシスでは、クロザピンが他の抗精神病薬よりも好中球減少症とより強く関連していることは示されず、1990年以前と以後（義務的モニタリングが導入された時点）の無顆粒球症の発生率に違いは見られなかった。[144] [145] 全体として、血液やその他の副作用に関する懸念にもかかわらず、クロザピンの使用は、統合失調症患者の早期死亡の主な原因である自殺による死亡率の低下と関連している。[146]クロザピン関連の無顆粒球症および好中球減少症のリスクは、厳格なリスクモニタリングおよび管理システムの義務的使用を正当化し、これらの有害事象による死亡リスクを約7,700人に1人にまで減少させた。[147]クロザピンの使用と特定の血液疾患との関連は、1970年代にフィンランドで無顆粒球症による死亡者8名が記録されたときに初めて指摘されました。[28]当時、この副作用は他の抗精神病薬にも見られるが、この死亡率が確立されている範囲を超えているかどうかは明らかではなく、この薬は完全には使用中止にならなかったものの、使用は制限されました。[24]
クロザピン誘発性好中球減少症（CIN）は症例の約3.8％に発生し、クロザピン誘発性無顆粒球症（CIA）は0.4％に発生します。[148]これらは潜在的に重篤な副作用であり、無顆粒球症は死に至る可能性があります。このリスクを軽減するために、クロザピンは義務的な絶対好中球数（ANC）モニタリング（好中球は顆粒球の中で最も豊富です）との組み合わせでのみ使用されます。たとえば、米国ではリスク評価および軽減戦略（REMS）があります。[149]正確なスケジュールと血球数の閾値は国際的に異なり[37]、米国でクロザピンを使用できる閾値は、英国やオーストラレーシアで現在使用されている閾値よりも長い間低くなっています。[150]使用されるリスク管理戦略の有効性は非常に高く、これらの副作用による死亡は治療を受けた患者7700人に約1人という非常にまれな割合で発生します。[147]血液に関する有害反応のほとんどは治療開始後1年以内に起こり、大部分は18週間以内に起こります。[148]治療開始から1年後には、これらのリスクは他の抗精神病薬でみられる0.01%または10,000人に1人まで大幅に減少し、死亡リスクはさらに大幅に低くなります。[147]定期的な血液モニタリングで好中球レベルの減少が認められる場合、その値に応じてモニタリングを強化するか、または好中球数が十分に低い場合はクロザピンを直ちに中止し、薬事承認の範囲内で使用できなくなります。クロザピンを中止すると、ほとんどの場合、好中球減少は解消されます。[148] [147]ただし、重度の無顆粒球症は、自然感染や死亡につながる可能性があります。これは、顆粒球と呼ばれる特定の種類の白血球の量が著しく減少する病気です。クロザピンには薬剤誘発性無顆粒球症のブラックボックス警告があるが、クロザピンと他の抗精神病薬との関連性と好中球減少症の発症を比較した対照研究のメタアナリシスでは、クロザピンに関連する特定のリスクは示されず、これはこれまで受け入れられてきた考えに反している。 [151]迅速なポイントオブケア検査により、無顆粒球症のモニタリングが簡素化される可能性がある。[152]
クロザピン関連血液疾患の薬理遺伝学とメカニズム
CIA は、B 型の特異体質性薬物有害反応 (ADR) です。治療作用機序とは無関係で、用量依存性があるという証拠はなく、特異体質性薬物誘発性無顆粒球症 (IDIN) を誘発する可能性のある多くの非化学療法薬の 1 つです。CIA のメカニズムは完全には解明されていませんが、毒性、免疫学的、遺伝学的要因の組み合わせが関与していると考えられており、さらに酸化薬物代謝物と HLA 活性化 T ヘルパー細胞が組み合わさって、B 細胞に薬物依存性好中球抗体の産生を誘発します。[153]重篤で生命を脅かす CIA には特徴的なパターンがあり、2～15 日以内に ANC がゼロまたはゼロ近くまで継続的に急速に低下し、その後、同様の期間にわたって最低値が長く続きます。[154]遺伝的連鎖研究では、特定のHLA型とトランスポーター遺伝子がリスク増加の原因であることが特定されているが、薬理遺伝学はまだ臨床で使用できるほど十分に予測力のある検査ができるほど進歩しておらず、特定された遺伝的リスク因子は民族グループ間で一般化できるものではない。[155] [156]全体として、IDINの死亡率は現在5％と推定されている。これは、早期認識とG-CSF（顆粒球コロニー刺激因子）などの造血成長因子の導入により、以前のレベルと比較して大幅に改善されている。
クロザピン誘発性好中球減少症（CIN）とCIAはしばしば同義語とみなされ、CINはより重篤な疾患の前兆であると考えられています。しかし、この考えを裏付ける証拠はほとんどありません。むしろ、この2つは別物であり、CINのほとんどの症例は偶発的な所見であり、血液モニタリングの増加によるアーティファクトであると思われます。[157]
モニタリングの国際的差異と費用対効果
全血球数（好中球数）モニタリングの頻度には、モニタリング増加とクロザピン中止の閾値、および血液検査の期間と頻度を含め、国際的に非常に大きなばらつきがある。最も極端なばらつきがあるのは、全血モニタリングなしでクロザピンが投与され、リスクの明らかな増加もないアイスランドと、閾値と頻度が最も高い日本との間である。同様に、米国の閾値と英国の閾値にも違いがある。クロザピン モニタリングの米国と英国の閾値は 2015 年まで同一であったが、その時点で米国食品医薬品局（FDA）は各 ANC 範囲について 0.5 × 10 −9 /L の削減を承認し、白血球、好酸球、血小板のモニタリングの必要性を完全に削除した。欧州本土の多くの地域で使用されている頻度、およびオランダで使用されている米国の閾値の削減と交互に延長されたモニタリング間隔では、リスクの明らかな増加はなかった。[158] [159] [160]治療開始後18週間以降のモニタリングの根拠は疑問視されており、毎月の採血では無顆粒球症に伴うANCの急激かつ大幅な低下を検出することはほとんど不可能であり[161]、現在のクロザピンモニタリングスケジュールの費用対効果の経済分析では、これらの有用性は非常に疑問視されていることが示されている。[162]同様に、医療現場で一般的に使用され、無顆粒球症のリスクが非常に類似しているカルビマゾールなど、他のいくつかの薬剤も、FBCモニタリングを義務付けずに使用されている。[163] [164]
クロザピン再投与
クロザピン「再投与」とは、クロザピン服用中に無顆粒球症を経験した人が再び薬を服用し始めることです。好中球閾値が米国で使用されているものよりも高い国では、最も低い好中球数が米国のカットオフを超えていた場合、米国のモニタリング体制でクロザピンを再導入するという簡単な方法があります。これはロンドンの病院の大規模な患者コホートで実証されており、米国の基準に従ってクロザピンを中止した115人の患者のうち、米国のカットオフを使用していたらクロザピンを中止していたのはわずか7人でした。このうち62人が再投与され、59人が問題なくクロザピンを使用し続け、好中球数が米国のカットオフを下回ったのは1人だけでした。[38]他のアプローチには、リチウムや顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）など、好中球数をサポートする他の薬剤の使用が含まれます。しかし、再チャレンジ時に無顆粒球症が再発した場合、代替の選択肢は限られる。[165] [166] [167] [168]
心臓毒性
クロザピンは、まれに心筋炎や心筋症を引き起こすことがある。25万人を超えるクロザピン曝露の大規模メタアナリシスでは、治療を受けた患者1,000人中約7人にこれらが発生し、曝露した患者10,000人中それぞれ3人と4人が死亡したことが明らかになった。心筋炎はほぼ例外なく治療開始後8週間以内に発生したが、心筋症はずっと後に発生することもある。[169]病気の最初の兆候は発熱であり、上気道、胃腸または尿路感染症に関連する症状を伴うことがある。典型的には、C反応性タンパク質（CRP）は発熱の発症とともに増加し、心臓酵素であるトロポニンの上昇は5日後までに起こる。モニタリングガイドラインでは、ベースライン時およびクロザピン開始後4週間は毎週CRPとトロポニンをチェックし、病気の徴候や症状がないか患者を観察することが推奨されている。[170]心不全の兆候はそれほど一般的ではなく、トロポニンの上昇とともに現れることがあります。最近の症例対照研究では、クロザピン誘発性心筋炎のリスクは、クロザピンの用量漸増速度の増加、加齢、およびバルプロ酸ナトリウムの同時使用により増加することがわかりました。[171]大規模な電子健康登録研究では、クロザピン関連の心筋炎が疑われる症例の約90％が偽陽性であることが明らかになりました。[172]クロザピン誘発性心筋炎後の再チャレンジが行われており、この専門家によるアプローチのプロトコルが公開されています。[173]心筋炎後の再チャレンジの系統的レビューでは、報告された症例の60％以上で成功が示されています。[174]
消化管運動低下
認識されていないが、生命を脅かす可能性のある別の影響スペクトルは、重度の便秘、便秘、麻痺性イレウス、腸閉塞、急性巨大結腸症、虚血または壊死として現れる可能性がある胃腸運動低下である。[175]放射線不透過性マーカーを使用して胃腸機能を客観的に測定した場合、クロザピンを処方された人の最大80％に結腸運動低下が発生することが示されている。 [176]クロザピン誘発性胃腸運動低下の死亡率は、現在、よりよく知られている無顆粒球症の副作用よりも高い。[177]コクランレビューでは、クロザピンと他の抗精神病薬によって引き起こされる胃腸運動低下に対する最善の治療法の決定を導くのに役立つ証拠はほとんど見つからない。[178]クロザピン治療を受けているすべての患者に対して腸機能のモニタリングと下剤の予防的使用を行うことで、結腸通過時間が改善し、重篤な後遺症が軽減されることが示されている。[179]
唾液分泌過多
唾液分泌過多、つまり唾液の過剰な産生は、クロザピンの最も一般的な副作用の1つです（30～80％）。[180]唾液の産生は、夜間と朝一番に特に厄介です。睡眠中の不動状態により、日中に行われる嚥下による唾液の正常な排出が妨げられるためです。[180]クロザピンは、 M 1、M 2、M 3、およびM 5受容体に対するムスカリン拮抗薬ですが、 M 4サブセットに対する完全作動薬です。M 4 は唾液腺で高度に発現しているため、そのM 4作動薬としての活性が唾液分泌過多の原因であると考えられています。[181]クロザピン誘発性の唾液分泌過多は、用量関連の現象である可能性があり、薬の服用を開始したばかりのときに悪化する傾向があります。[180]投与量を減らしたり、初期の投与量の漸増を遅らせたりするほかに、ヒオスシン[182]、ジフェンヒドラミン[180]などの全身吸収型抗コリン薬や、臭化イプラトロピウム[183]などの局所抗コリン薬など、ある程度の効果があると示されている介入がある。軽度の唾液分泌過多は、夜、枕の上にタオルをかけて寝ることで管理できるかもしれない。[183 ]
中枢神経系
中枢神経系の副作用には、眠気、めまい、頭痛、震え、失神、睡眠障害、悪夢、落ち着きのなさ、無動、興奮、発作、硬直、アカシジア、混乱、疲労、不眠、多動、脱力、無気力、運動失調、ろれつが回らない、うつ病、ミオクローヌス、不安などがあります。妄想、幻覚、せん妄、健忘、性欲増減、偏執症および易刺激性、異常脳波、精神病の悪化、知覚異常、てんかん重積、および強迫症状はまれに見られます。他の抗精神病薬と同様に、クロザピンが悪性症候群を引き起こすことはまれに知られています。[184]
尿失禁
クロザピンは尿失禁と関連しているが[185]、その症状は十分に認識されていない可能性がある。[186]この副作用はベタネコールで改善できる可能性がある。[187]
離脱症状
急激な離脱は、消化不良、下痢、吐き気/嘔吐、唾液過多、多汗、不眠症、興奮などのコリン作動性 リバウンド効果を引き起こす可能性がある。 [188]急激な離脱は、重度の運動障害、緊張病、精神病を引き起こすこともある。[189]医師は、患者、家族、介護者にクロザピンの急激な離脱の症状とリスクを認識させることを推奨している。クロザピンを中止する場合は、離脱症状の強さを軽減するために、徐々に用量を減らすことが推奨される。[190] [191]
体重増加と糖尿病
高血糖に加えて、クロザピンで治療された患者は、著しい体重増加を頻繁に経験します。 [192]グルコース代謝障害と肥満はメタボリックシンドロームの構成要素であることが示されており、心血管疾患のリスクを高める可能性があります。データによると、クロザピンは他の非定型抗精神病薬よりも代謝に悪影響を与える可能性が高いことが示唆されています。[193]クロザピンが原因で体重が増加した人は、メトホルミンを服用すると、メタボリックシンドロームの5つの構成要素のうち、ウエスト周囲径、空腹時血糖値、空腹時トリグリセリド値の3つが改善する可能性があると報告されています。[194]
肺炎
国際的な薬物有害作用データベースによると、クロザピンの使用は肺炎の発症率および死亡率の有意な増加と関連しており、これが最も重要な有害事象の1つである可能性がある。[195]このメカニズムは不明であるが、唾液分泌過多または炎症の解決に対するクロザピンの免疫効果に関連しているのではないかと推測されている。[196] [197]
過剰摂取
過剰摂取の症状は様々ですが、鎮静、混乱、頻脈、発作、運動失調などがみられることが多いです。クロザピンの過剰摂取による死亡例も報告されていますが、5000mgを超える過剰摂取でも生存しています。[198] [199]
薬物相互作用
フルボキサミンはクロザピンの代謝を阻害し、クロザピンの血中濃度を著しく上昇させる。[200]
カルバマゼピンをクロザピンと併用すると、クロザピンの血漿濃度が著しく低下し、クロザピンの有益な効果が減少することが示されています。 [201] [202]カルバマゼピンの投与を開始または増量した場合、「クロザピンの治療効果の低下」について患者を監視する必要があります。カルバマゼピンを中止するか、カルバマゼピンの投与量を減らす場合は、クロザピンの治療効果を監視する必要があります。この研究では、無顆粒球症のリスクが高まるため、カルバマゼピンをクロザピンと同時に使用しないことを推奨しています。[203]
シプロフロキサシンはCYP1A2の阻害剤であり、クロザピンは主要なCYP1A2基質である。ランダム化試験では、シプロフロキサシンを併用している被験者でクロザピン濃度の上昇が報告されている。[204]そのため、クロザピンの処方情報では、シプロフロキサシンと他のCYP1A2阻害剤を治療に追加する場合は「クロザピンの用量を元の用量の3分の1に減らす」ことを推奨しているが、シプロフロキサシンを治療から外すと、クロザピンを元の用量に戻すことが推奨されている。[205]
薬理学
薬力学
クロザピンはセロトニン受容体とドーパミン受容体に結合するため、非定型抗精神病薬に分類されます。[39]クロザピンは両方の受容体に対して拮抗薬として作用します。
クロザピンはセロトニン受容体の5-HT 2Aサブタイプの逆作動薬であり、うつ病、不安、統合失調症に伴う陰性認知症状を改善すると考えられている。[208] [209]
クロザピンとGABA B受容体との直接的な相互作用も示されている。[210] GABA B受容体欠損マウスは、細胞外ドーパミンレベルの上昇と、統合失調症動物モデルと同等の運動行動の変化を示す。 [211] GABA B受容体作動薬と正のアロステリックモジュレーターは、これらのモデルにおける運動行動の変化を軽減する。[212]
クロザピンは、アストロサイトからグルタミン酸とNMDA受容体のグリシン部位の作動薬であるD-セリンの放出を誘導し[213]、アストロサイトのグルタミン酸トランスポーターの発現を低下させる。これらは、ニューロンを含まないアストロサイト細胞培養にも存在する直接的な効果である。クロザピンは、NMDA受容体拮抗薬によって引き起こされるNMDA受容体の発現障害を防ぐ。[214]
薬物動態
クロザピンは経口投与後ほぼ完全に吸収されるが、初回通過代謝のため経口バイオアベイラビリティは60～70%にとどまる。経口投与後の最高濃度到達時間は約2.5時間で、食物はクロザピンのバイオアベイラビリティに影響を与えないと思われる。しかし、食物との併用は吸収率を低下させることが示された。[215]クロザピンの消失半減期は定常状態で約14時間である（1日投与量によって異なる）。[医学的引用が必要]
クロザピンは肝臓でシトクロム P450系を介して広範に代謝され、尿や便中に排泄されるのに適した極性代謝物となる。主要代謝物であるノルクロザピン(デスメチルクロザピン) は薬理活性がある。シトクロム P450アイソザイム 1A2はクロザピン代謝を主に担っているが、2C、2D6、2E1、3A3 / 4も役割を果たしていると思われる。CYP1A2を誘導する(例: タバコの煙) 薬剤や阻害する(例:テオフィリン、シプロフロキサシン、フルボキサミン) 薬剤は、それぞれクロザピンの代謝を増加または減少させる可能性がある。例えば、喫煙による代謝の誘導は、同等の血漿濃度を達成するために喫煙者が非喫煙者と比較して最大 2 倍のクロザピン投与量を必要とすることを意味する。[216]
クロザピンとノルクロザピン（デスメチルクロザピン）の血漿濃度もモニタリングされることがあるが、その値は大きな変動を示し、女性では高く、加齢とともに増加する。[217]クロザピンとノルクロザピンの血漿濃度のモニタリングは、コンプライアンス、代謝状態、毒性の予防、および用量の最適化の評価に有用であることが示されている。[216]
経済
必要なリスク監視および管理システムの費用にもかかわらず、クロザピンの使用は非常に費用対効果が高く、多くの研究で、他の抗精神病薬と比較して患者1人あたり年間数万ドルの節約と、生活の質の改善に関する利点が示唆されています。[218] [219] [220]クロザピンはジェネリック医薬品として入手可能です。[20]
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さらに読む
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