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| 抗VGKC複合体脳炎 | |
|---|---|
| 専門 | 神経学 |
抗VGKC複合体脳炎は、電位依存性カリウムチャネル複合体（VGKC複合体）に対する抗体によって引き起こされ、辺縁系脳炎、てんかん、神経筋強直症（アイザックス症候群など）を含むいくつかの自己免疫疾患に関与していると考えられています。[1]
自己免疫性脳炎の研究は最近著しく進歩しました。腫瘍関連（腫瘍随伴性）および非腫瘍随伴性の両方の病態が認識されています。異なる抗体は、脳の異なる部分に対して多かれ少なかれ選択的です。抗体は、古典的な腫瘍随伴性症候群では細胞内抗原を標的としますが、非腫瘍随伴性病態ではシナプスタンパク質を標的とします。VGKC 複合型自己免疫性脳炎は、後者の例です。
VGKCに対する抗体は、ニューロミオトニアで初めて報告されました。[2]さらなる研究により、VGKC抗体はモルバン症候群や辺縁系脳炎でも確認されました。[3] VGKCアッセイで検出された抗体は、チャネル自体を標的としていると長年誤って推定されていました。しかし、患者の不均一な症状は説明が困難でした。VGKC抗体を検出するための最初のアッセイでは、ヨウ素125で標識したデンドロトキシンと比較的マイルドな洗剤2%ジギトニンを哺乳類の脳ホモゲネートに使用し、複合タンパク質を含むVGKCを抽出しました。[2]したがって、このアッセイでは共沈したタンパク質も検出されます。現在では、ほとんどのVGKC抗体は、関連/複合タンパク質を標的としていることが認められています。放射性免疫沈降法でVGKC抗体が検出された患者96名を対象とした特定の研究では、VGKCチャネルのKv1サブユニットに対する抗体を持つのはわずか3名（3％）、ロイシンリッチグリオーマ不活性化1（LGI1）に対する抗体を持つのは55名（57％）、コンタクチン関連タンパク質2（CASPR 2）と反応する抗体を持つのは19名、コンタクチン2に対する抗体を持つのは5名、特異性が不明な抗体を持つのは18名（19％）でした。[4]コンタクチン2抗体を持つ患者のうち、4/5は他の抗原に対する抗体も持っていました。
兆候と症状
兆候や症状は標的抗原によって異なりますが、異なる抗体を持つ患者の特徴はしばしば重複しています。症例シリーズで発見された最も特徴的な特徴は、抗LGI-1陽性患者における認知障害と発作、および抗CASPR2陽性患者における末梢運動過興奮性でした。[5]
抗LGI-1脳炎：抗LGI-1脳炎の患者は、記憶喪失や混乱（100％）、発作（84-92％）を伴う辺縁系脳炎を呈します[4] [6]。報告されているその他の症状には、低ナトリウム血症（60％）、運動障害（ミオクローヌス/ジスキネジア）、睡眠障害（過眠症、不眠症、レム睡眠行動障害、睡眠逆転）、運動失調などがあります。抗てんかん薬による治療に反応しない、脚、腕、顔面の動きを伴う強直発作が障害に先行することがあり、抗LGI1抗体の検査を行う必要があります。[7]
抗CASPR2神経系症状：抗CASPIR2抗体を持つ患者は、中枢神経系および/または末梢神経系の症状を呈する。[8]典型的な症状は、神経ミオトニア（すなわち末梢性過興奮）と辺縁系脳炎の特徴を持つ疾患であるモルバン症候群である。他の患者は、単独の神経ミオトニアまたは辺縁系脳炎を呈する。[要出典]抗DPPX脳炎の患者は、興奮、震え、筋硬直、胃腸症状などの過興奮の症状を呈する。[8]
原因
原因は一般に不明である。しかし、腸内細菌叢の異常によって引き起こされる透過性腸が関係していると考えられている。現代のグルテンタンパク質への曝露もゾヌリンの放出を引き起こす。ゾヌリンは腸内膜のタイトジャンクションを制御する。HLA-DQ2およびHLA-DQ8遺伝子保有者もより影響を受けやすい。2015年4月15日にFinn E. Somnierが発表した論文では、自己抗体の共存が示されている。患者の中には腫瘍を持つ人もいる。抗LGI1抗体と腫瘍を持つ患者の数は、抗LGI-1抗体陽性患者では0～11％、抗CASPR2抗体陽性患者では0～30％と報告されている。[4] [6] 抗DPPX抗体を持つ患者では腫瘍は報告されていない。[8]関連する腫瘍は胸腺腫であることが多い。[8]
病態生理学
自己免疫性脳炎の患者は、神経機能を持つシナプスタンパク質に対する抗体を持っています。この抗体は、重症筋無力症のアセチルコリン受容体抗体と同様に、病気の原因となると考えられています。[要出典]
電位依存性カリウムチャネル（VGKC）は、他のイオンチャネルと同様に、多タンパク質複合体に属します。直接的または間接的にチャネルに関連するタンパク質には、LGI1、CASPR2、Contactin2、DPPX、ADAM22、ADAM23などがありますが、これらに限定されません。LGI1は分泌ニューロンタンパク質で、ADAM22およびADAM23に結合し、シナプス前VGKCとシナプス後AMPA受容体を架橋します。聴覚特徴を伴う常染色体優性部分てんかん（ADPEAF）として知られる遺伝性のヒトてんかんは、LGI1遺伝子の変異によって引き起こされることが判明しています。LGI1ノックアウトマウスは致死性のてんかんを引き起こし、ヘテロ接合性マウスは発作閾値が低下します。[9] CNTNAP2（CASPR2をコードする遺伝子）の変異は、知的障害、運動障害、てんかんと関連することが報告されています。[10]
診断
自己免疫性脳炎の診断は、鑑別診断の除外に基づいて行われます。最初のステップは臨床評価です。生化学検査により、低ナトリウム血症やSIADHの他の特徴が明らかになる場合があります。[11]関連する補足検査は表1に記載されています。[12]男性と女性の両方で、亜急性の見当識障害、混乱、健忘を呈し、特に発作やMRIでの内側側頭葉の信号変化を伴う場合は、VGKC複合体関連辺縁系脳炎の診断を疑う必要があります。[要出典]
処理
治療は、最も一般的な自己免疫性脳炎である抗NMDAR脳炎の治療に大きく基づいています。関連する腫瘍の治療は、すべての腫瘍随伴性神経症候群に関係しています。IVIG、血漿交換、グルココルチコイド/その他の免疫抑制剤、リツキシマブの組み合わせによる治療の症例シリーズが発表されています。[要出典]
予後
治療による予後は一般に良好で、古典的な腫瘍随伴症候群よりもはるかに良好です。2つの最大の症例シリーズの1つでは、腫瘍のない抗CASPR2抗体を持つ患者は、平均して修正ランキンスコア（MRS）4（中等度の重度の障害）からMRS1（症状にもかかわらず重大な障害なし）に改善しました。 [4]しかし、抗CASPR2抗体と腫瘍の両方を持つ患者は、治療にもかかわらず悪化することが多かったです。抗LGI1抗体を持つ患者に見られた改善はわずかに優れていました。[要出典]
疫学
デンマークにおける抗LGI1抗体の平均発生率は100万人あたり1.1人であるのに対し、抗NMDAR抗体（NR1）は100万人あたり3.3人である。[13]この疾患は、疾患に関する知識の不足と診断検査の制限により、診断が不十分である可能性がある。抗LGI1抗体関連辺縁系脳炎の患者群は男性が圧倒的に多く、平均年齢は約60歳（30～80歳の範囲）である。[6]関連抗体を伴うその他の疾患も、主に高齢男性に影響を及ぼしているようだ。[要出典]
参照
参考文献
- ^ ロハス、ガレノ;デメイ、イグナシオ。キロガ、ジュリエッタ。セハス、ルシアナ・レオン。ボナルド、パブロ。ロカ、クラウディア・ウリベ。パリシ、バージニア州ローラ。ガット、エミリア。ルジーロ、カルロス。オラリ、フアン。パルダル、マヌエル・フェルナンデス（2016-04-05）。 「VGKC複合体抗体脳炎：臨床症状と免疫療法への反応（P2.251）」。神経内科。86 (16 補足)。ISSN 0028-3878。
- ^ ab Hart IK, Waters C, Vincent A, Newland C, Beeson D, Pongs O, et al. (1997). 「発現したK+チャネルに対して検出された自己抗体は神経ミオトニアに関与している」Ann Neurol . 41 (2): 238–46. doi :10.1002/ana.410410215. PMID 9029073. S2CID 30375137.
- ^ Vincent A (2008). 「自己免疫チャネル病：ジョン・ニューサム・デイビスの研究と遺産。ニューサム・デイビス記念講演 2008 の要約」。J Neuroimmunol . 201–202: 245–9. doi :10.1016/j.jneuroim.2008.07.007. PMID 18722023. S2CID 28767520.
- ^ abcde Irani SR、Alexander S、Waters P、Kleopa KA、Pettingill P、Zuliani L、et al. (2010)。「辺縁系脳炎、モルバン症候群、後天性神経ミオトニアにおけるKv1カリウムチャネル複合体タンパク質ロイシンリッチ、グリオーマ不活性化1タンパク質、コンタクチン関連タンパク質2に対する抗体」。Brain。133 ( 9 ) : 2734–48。doi : 10.1093/ brain /awq213。PMC 2929337。PMID 20663977。
- ^ Klein CJ、Lennon VA、Aston PA、McKeon A、O'Toole O、Quek A、et al. (2013). 「LGI1 および CASPR2 カリウムチャネル複合体自己抗体のサブタイピングからの洞察」JAMA Neurol . 70 (2): 229–34. doi :10.1001/jamaneurol.2013.592. PMC 3895328. PMID 23407760 .
- ^ abcd Lai M, Huijbers MG, Lancaster E, Graus F, Bataller L, Balice-Gordon R, et al. (2010). 「カリウムチャネルに起因すると考えられていた辺縁系脳炎の抗原としてのLGI1の調査：症例シリーズ」Lancet Neurol . 9 (8): 776–85. doi :10.1016/S1474-4422(10)70137-X. PMC 3086669. PMID 20580615 .
- ^ Irani SR、Michell AW、Lang B、Pettingill P、Waters P、Johnson MR、他 (2011)。「顔面腕部ジストニア発作はLgi1抗体辺縁系脳炎に先行する」。Ann Neurol . 69 (5): 892–900. doi :10.1002/ana.22307. PMID 21416487. S2CID 13775077.
- ^ abcd Dalmau J、Rosenfeld MR (2014)。「自己免疫脳炎の最新情報」。Neuro Oncol . 16 (6): 771–8. doi :10.1093/neuonc/nou030. PMC 4022229 . PMID 24637228.
- ^ Fukata Y, Lovero KL, Iwanaga T, Watanabe A, Yokoi N, Tabuchi K, et al. (2010). 「LGI1関連シナプス複合体の破壊は異常なシナプス伝達とてんかんを引き起こす」Proc Natl Acad Sci USA . 107 (8): 3799–804. Bibcode :2010PNAS..107.3799F. doi : 10.1073/pnas.0914537107 . PMC 2840530 . PMID 20133599.
- ^ Gregor A, Albrecht B, Bader I, Bijlsma EK, Ekici AB, Engels H, et al. (2011). 「CNTNAP2 および NRXN1 の欠陥に関連する臨床スペクトルの拡大」BMC Med Genet . 12 : 106. doi : 10.1186/1471-2350-12-106 . PMC 3162517 . PMID 21827697.
- ^ Vincent A, Buckley C, Schott JM, Baker I, Dewar BK, Detert N, et al. (2004). 「カリウムチャネル抗体関連脳症：潜在的に免疫療法に反応する辺縁系脳炎」Brain . 127 (Pt 3): 701–12. doi : 10.1093/brain/awh077 . PMID 14960497.
- ^ Dalmau, J Rosenfeld, MR. 腫瘍随伴性および自己免疫性脳炎。In: UpToDate, Post TW (Ed), UpToDate, Waltham, MA. (2015 年 10 月 11 日にアクセス)
- ^ Somnier, FE (2015年4月). 自己免疫脳炎の歴史と現在の知識(PDF) . コペンハーゲン、デンマーク: Statens Serum Institut. p. 6 . 2015年10月12日閲覧。