ベンゾジアゼピン離脱症候群

代替薬物療法の中には有望なものもあるかもしれないが、現在のところ、その使用を支持する証拠は不十分である。^{[ 71 ]}いくつかの研究では、代替薬物療法の急激な切り替えは、段階的な用量減量のみよりも実際には効果が低いことがわかった。また、段階的な用量減量と併用してメラトニン^{[ 74 ]} 、パロキセチン^{[ 75 ]} 、トラゾドン^{[ 76 ]}、またはバルプロ酸^{[ 76 ]}を追加することの利点がわかったのはわずか3つの研究だけである。^{[ 71 ]}

• 抗精神病薬は一般的にベンゾジアゼピン離脱関連精神病には効果がありません。^{[ 26 ] [ 77 ]}抗精神病薬は痙攣などの離脱症状を悪化させる傾向があるため、ベンゾジアゼピン離脱中は避けるべきです。^{[ 67 ] [ 78 ] [ 79 ] [ 80 ]}クロザピン、オランザピン、または低力価フェノチアジン（例：クロルプロマジン）などの一部の抗精神病薬は、発作閾値を低下させ、離脱症状を悪化させる可能性があるため、離脱中に他のものよりも危険である可能性があります。使用する場合は、細心の注意が必要です。^{[ 81 ]}
• バルビツール酸系薬剤はベンゾジアゼピン系薬剤と交差耐性があり、一般的には避けるべきですが、フェノバルビタールは比較的安全であるため使用できます^{[ 82 ]}（下記参照）。
• ベンゾジアゼピン系薬剤または交差耐性のある薬剤は、たとえ時々であっても、中止後は避けるべきである。これには、同様の作用機序を持つ非ベンゾジアゼピン系Z薬も含まれる。これは、ベンゾジアゼピン系薬剤に対する耐性は、個人の生化学的特性に応じて、中止後4ヶ月から2年経過しても依然として存在すると実証されているためである。ベンゾジアゼピン系薬剤への再曝露は、通常、耐性の再活性化とベンゾジアゼピン離脱症候群を引き起こす。^{[ 83 ] [ 84 ]}
• 主に抗うつ剤および禁煙補助剤として使用されるブプロピオンは、ベンゾジアゼピン系薬剤または他の鎮静催眠薬（例：アルコール）からの急激な離脱を経験している人には、発作のリスクが高まるため禁忌である。^{[ 85 ]}
• ブスピロンの併用は、中止成功率を高めることはなかった。^{[ 86 ]}
• カフェインは刺激作用があるため、離脱症状を悪化させる可能性がある。^{[ 25 ]}少なくとも1つの動物実験では、カフェインがベンゾジアゼピン部位を調節し、発作閾値を低下させることが示されている。^{[ 87 ]}
• 抗けいれん薬であるカルバマゼピンは、ベンゾジアゼピン離脱の治療と管理において有益な効果を発揮するようですが、研究が限られているため、現時点では専門家がベンゾジアゼピン離脱に対するその使用について推奨を行うことはできません。^{[ 83 ]}
• アルコール飲料の主成分であるエタノールは、軽度から中程度の摂取であっても、離脱症状の失敗の重要な予測因子であることがわかっています。これはおそらく、ベンゾジアゼピンとの交差耐性によるものと考えられます。^{[ 25 ] [ 83 ] [ 88 ]}
• フルマゼニルは耐性の逆転と受容体機能の正常化を促進することがわかっています。しかし、ベンゾジアゼピン離脱の治療におけるその役割を実証するためには、無作為化試験の形でのさらなる研究が必要です。^{[ 89 ]}フルマゼニルはベンゾジアゼピン受容体とGABA _A受容体のアップレギュレーションを刺激し、その結合を解除することで耐性を逆転させ、離脱症状と再発率を低下させる。^{[ 90 ] [ 91 ]}関連する可能性のあるリスクに比べて研究と経験が限られているため、フルマゼニル解毒法は議論の的となっており、医療監督下での入院処置としてのみ実施できる。

フルマゼニルは、ベンゾジアゼピン系薬剤を4～266週間服用していない患者において、敵意や攻撃性の感情を軽減するのにプラセボよりも効果的であることがわかった。^{[ 92 ]}これは、フルマゼニルが長期にわたるベンゾジアゼピン系薬剤の離脱症状の治療に役割を果たす可能性を示唆している。

ベンゾジアゼピン受容体拮抗薬フルマゼニルが、ベンゾジアゼピン離脱後に持続する離脱症状に及ぼす影響に関する研究が、LaderとMortonによって行われた。被験者は1ヶ月から5年間ベンゾジアゼピンを服用していなかったが、全員が程度の差こそあれ離脱症状が持続していると報告した。持続する症状には、思考力の低下、倦怠感、首の緊張、離人感、痙攣、震えなどの筋症状、そしてベンゾジアゼピン離脱の特徴的な知覚症状、すなわち、チクチクする感覚、皮膚の灼熱感、痛み、身体の歪みの主観的感覚などがあった。プラセボ 対照試験では、フルマゼニル0.2～2mgを静脈内投与することでこれらの症状が軽減されることがわかった。ベンゾジアゼピン受容体拮抗薬は中性であり、臨床的な影響がないため、これは興味深い結果である。研究の著者は、最も可能性の高い説明として、過去のベンゾジアゼピンの使用とその後の耐性により、GABA-BZD受容体複合体の立体構造が逆作動薬の立体構造に固定され、拮抗薬フルマゼニルがベンゾジアゼピン受容体を元の感受性に戻すことを示唆した。この研究では、フルマゼニルが遷延性ベンゾジアゼピン離脱症候群の治療に有効であることがわかったが、さらなる研究が必要である。^{[ 93 ]}スウェーデンのボルグ教授による研究では、遷延性離脱の患者で同様の結果が得られた。^{[ 5 ]} 2007年、フルマゼニルの製造元であるホフマン・ラ・ロシュは、遷延性ベンゾジアゼピン離脱症候群の存在を認めたが、その症状の治療にフルマゼニルを推奨しなかった。^{[ 94 ]}

• フルオロキノロン系抗生物質^{[ 95 ] [ 96 ] [ 97 ]}は、一般集団では1%であるCNS毒性の発生率を、ベンゾジアゼピン依存者またはベンゾジアゼピン離脱中の集団では4%に増加させることが指摘されている。これはおそらく、ベンゾジアゼピン受容体部位からベンゾジアゼピンを競合的に置換することがわかっていることから、GABA拮抗作用の結果であると考えられる。この拮抗作用は、数週間から数か月にわたって治まるまで続く急性離脱症状を引き起こす可能性がある。症状には、うつ病、不安、精神病、妄想、重度の不眠症、知覚異常、耳鳴り、光過敏症（光恐怖症）および音過敏症（聴覚過敏症）、振戦、てんかん重積状態、自殺念慮および自殺未遂が含まれる。フルオロキノロン系抗生物質は、ベンゾジアゼピン依存症またはベンゾジアゼピン離脱中の患者には禁忌である。^{[ 25 ] [ 98 ] [ 99 ] [ 100 ] [ 101 ]} NSAIDには軽度のGABA拮抗作用があり、動物実験ではベンゾジアゼピンを結合部位から置換する可能性さえあることが示されている。しかし、NSAIDをフルオロキノロンと併用すると、GABA拮抗作用、GABA毒性、痙攣、その他の重篤な副作用が著しく増加する。^{[ 102 ] [ 103 ] [ 104 ]}
• イミダゼニルはベンゾジアゼピン離脱症状の管理に関する研究がいくつか行われているが、現在離脱症状の治療には使用されていない。^{[ 105 ]}
• イミプラミンは、統計的に中止成功率を高めることがわかった。^{[ 86 ]}
• メラトニンの増強は、不眠症患者の治療中止成功率を統計的に増加させることがわかった。^{[ 86 ]}
• フェノバルビタールはバルビツール酸系薬剤で、「解毒」施設やその他の入院施設で、急速な離脱や断薬中の発作を予防するために使用されます。フェノバルビタールの後には1～2週間の漸減が行われますが、フェノバルビタールからの緩やかな漸減が推奨されます。^{[ 9 ]}比較研究では、ベンゾジアゼピンを用いた急速な漸減がフェノバルビタールを用いた急速な漸減よりも優れていることがわかりました。^{[ 106 ] [ 107 ]}
• プレガバリンはベンゾジアゼピン離脱症状の重症度を軽減し^{[ 108 ]}、再発のリスクを軽減するのに役立つ可能性がある^{[ 109 ] 。}
• プロプラノロールは中止成功率を高めることはなかった。^{[ 86 ]}
• SSRI抗うつ薬はベンゾジアゼピン離脱症状の治療にはほとんど効果がないことがわかっています。^{[ 110 ]}
• トラゾドンは中止成功率を高めることはなかった。^{[ 86 ]}

入院による薬物解毒やリハビリテーション施設は、娯楽目的ではなく処方通りに薬物を服用して耐性や依存が生じた人には不適切である可能性がある。このような入院への紹介は、これらの人にとってトラウマとなる可能性がある。^{[ 9 ]}

短時間作用型または中間作用型のベンゾジアゼピン系薬剤からの離脱は、投与間隔中に感じる反跳症状の強さのため、非常に困難になることがあります。 ^{[ 25 ] [ 115 ] [ 116 ] [ 117 ]}さらに、短時間作用型のベンゾジアゼピン系薬剤は、より強い離脱症候群を引き起こすようです。^{[ 118 ]}このため、中止は、まずジアゼパムやクロルジアゼポキシドなどの長時間作用型の薬剤で、短時間作用型ベンゾジアゼピン系薬剤の同等量を置き換えることによって行われることがあります。適切な同等量を使用しないと、重篤な離脱反応を引き起こす可能性があります。^{[ 119 ]}半減期が24時間を超えるベンゾジアゼピン系薬剤には、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼピン酸、ケタゾラム、メダゼパム、ノルダゼパム、プラゼパムなどがあります。半減期が24時間未満のベンゾジアゼピンには、アルプラゾラム、ブロマゼパム、ブロチゾラム、フルニトラゼパム、ロプラゾラム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、テマゼパムなどがある。^{[ 111 ]}その結果得られる等価用量は徐々に減らされる。

 コンセンサスは、ジアゼパムの投与量が 30 mg/日を超える場合は 4 週間以上かけて徐々に投与量を減らすことです^{[ 1 ]。}減量の 速度は、症状に対する患者の耐性によって決定されます^{[ 120 ]。} 推奨される減量速度は、1 週間ごとに初期投与量の 50% から 2 週間ごとに 1 日投与量の 10 ～ 25% までです [ 120 ]。^{たとえば、ヘザー・アシュトン プロトコルで使用される減量速度は、} 重症度と減量に対する反応に応じて、残りの投与量の 10% を 2 ～ 4 週間ごとに中止し、最終投与量を ジアゼパム 0.5 mg または クロルジアゼポキシド 2.5 mgとします^{[ 25 ]} 。 ほとんどの人にとって、4 ～ 6 週間または 4 ～ 8 週間かけて中止するのが適切です。^{[ 122 ]} 6か月を超える長期にわたる減量は、離脱過程が本人にとって「病的な焦点」となることを防ぐために避けるべきである。^{[ 83 ]}

米国中毒医学会（ASAM）は、他の10の米国医学会と協力して、2025年6月にベンゾジアゼピンの減量に関する共同声明を発表しました。彼らの推奨事項は、ベンゾジアゼピンに依存しているほとんどの患者で、ベンゾジアゼピンの使用を継続することのリスクが利益を上回る場合、減量の初期段階では、一般的に2～4週間ごとに5～10%の減量を行うべきであるということです。減量は2週間ごとに25%を超えてはなりません。彼らは、減量が速すぎると危険であり、生命を脅かす可能性があると強調しました。^{[ 123 ]}

最後の投与後、離脱症状の急性期は通常約2か月続きますが、低用量使用の場合でも、離脱症状は6～12か月間持続し、その間徐々に改善します^{[ 124 ] [ 68 ]。}ただし、臨床的に重要な離脱症状は、徐々に減少するものの、数年間持続する可能性があります。

ベンゾジアゼピン系薬剤アルプラゾラムを最短8週間服用した患者を対象とした臨床試験では、記憶障害の症状が長期にわたり引き起こされ、アルプラゾラムの服用中止後8週間経過してもその症状が持続した。^{[ 125 ]}

遷延性離脱症候群とは、数ヶ月または数年にわたって症状が持続することを指します。ベンゾジアゼピン系薬剤から離脱する人のかなりの割合が遷延性離脱症候群を発症し、時には重症になることがあります。症状には、耳鳴り^{[ 29 ] [ 126 ]}、精神病、認知障害、胃腸障害、不眠症、知覚異常（チクチク感やしびれ）、痛み（通常は四肢や末端）、筋肉痛、脱力感、緊張、痛みを伴う振戦、震え発作、けいれん、めまい、眼瞼痙攣^{[ 20 ]}などがあり、これらの症状の既往歴がなくても発症することがあります。ベンゾジアゼピン系薬剤の減量または中止中に発生する耳鳴りは、ベンゾジアゼピン系薬剤の再開によって軽減されます。めまいは、最も長く続く離脱症状として報告されることが多いです。

神経心理学的要因を調べた研究では、精神生理学的マーカーが正常とは異なることが判明し、遷延性離脱症候群は長期使用によって引き起こされる真の医原性疾患であると結論付けられました。^{[ 127 ]}持続する症状の原因は、持続する薬物誘発性受容体変化などの薬理学的要因、薬物によって引き起こされる心理的要因と薬物とは無関係の心理的要因、そして場合によっては、特に高用量使用者では、構造的脳損傷または構造的神経損傷の組み合わせです。^{[ 20 ] [ 128 ]}症状は時間の経過とともに改善し続け、多くの場合、何年も無力であった後でも、最終的には通常の生活に戻るほどになります。^{[ 25 ]}

離脱速度が遅いと、離脱症状が長引いたり重症化したりするリスクが大幅に軽減されます。離脱症状が長引くと、症状が良い日と悪い日が交互に現れることがあります。離脱症状が長引くと、瞳孔の拡大や血圧と心拍数の増加などの生理的変化が現れることがあります。^{[ 9 ]}症状の変化は、耐性逆転の過程でGABA受容体の感受性が変化することによるものと考えられています。^{[ 25 ]}メタ分析では、ベンゾジアゼピンの使用による多くの領域の認知障害は、離脱後6か月で改善が見られるものの、ほとんどの領域で著しい障害が永続的であるか、回復に6か月以上かかる可能性があることが分かりました。^{[ 129 ]}

長期にわたる症状は、数ヶ月または数年かけて徐々に薄れていきます。長期にわたるベンゾジアゼピン離脱症候群の治療法は、時間以外には知られていませんが、^{[ 20 ]}フルマゼニルという薬は、ベンゾジアゼピンを4～266週間服用していない患者の敵意や攻撃性を軽減するのにプラセボよりも効果的であることがわかっています。^{[ 92 ]}これは、長期にわたるベンゾジアゼピン離脱症状の治療にフルマゼニルが役立つ可能性を示唆しています。

新生児離脱症候群は、母親がベンゾジアゼピンを服用していた場合、特に妊娠後期に服用していた場合に、時に重篤になることがある。症状には、筋緊張低下、無呼吸発作、チアノーゼ、寒冷ストレスに対する代謝反応の障害、および痙攣が含まれる。新生児ベンゾジアゼピン離脱症候群は、出生後数時間から数ヶ月間持続することが報告されている。^{[ 132 ]}

ベンゾジアゼピンまたはオピオイドの点滴投与後、小児集中治療室の小児の約20%に離脱症候群がみられる。^{[ 133 ]}症候群を発症する可能性は点滴投与の総期間と投与量に相関するが、期間の方がより重要であると考えられている。^{[ 134 ]}点滴投与が1週間以上続いた場合、離脱の治療は通常3～21日間かけて徐々に減量していく。^{[ 135 ]}症状には、振戦、興奮、不眠、泣き止まない泣き声、下痢、発汗などがある。このレビュー記事には、合計で50以上の離脱症状が記載されている。^{[ 133 ] [ 136 ]}重度の離脱症候群の新生児の症状を緩和することを目的とした環境対策はほとんど効果がなかったが、静かな睡眠環境を提供することは軽症例に役立った。^{[ 133 ]}

ベンゾジアゼピン系薬剤や抗うつ薬の催奇形性作用を懸念して急に服用を中止すると、重篤な合併症を引き起こすリスクが高いため、推奨されません。例えば、ベンゾジアゼピン系薬剤や抗うつ薬を急に中止すると、自殺念慮や、基礎疾患がある場合はその再発による重度のリバウンド効果など、極度の離脱症状を引き起こすリスクが高くなります。これは入院や自殺につながる可能性があります。ある研究では、突然服用を中止したり、非常に急速に減量したりした母親の3分の1が、「耐え難い症状」のために急性自殺願望を抱くようになったと報告されています。ある女性は、もう耐えられないと感じて人工妊娠中絶を行い、別の女性はベンゾジアゼピン系薬剤の離脱症状に対処するためにアルコールを摂取しました。ベンゾジアゼピン系薬剤を含む向精神薬を急に中止すると、自然流産を引き起こす可能性もあります。この研究では、医師は一般的にベンゾジアゼピンや抗うつ薬などの向精神薬の急な中止による深刻な結果を認識していないと報告されている。 ^{[ 47 ]}

ベンゾジアゼピン依存症の高齢者を対象とした研究では、離脱は合併症が少なく、睡眠と認知能力の改善につながる可能性があることがわかった。離脱成功後52週間で、認知状態が22%改善し、社会機能も改善した。ベンゾジアゼピンを服用し続けた高齢者では認知能力が5%低下したが、これは通常の加齢に伴う低下よりも速いようで、ベンゾジアゼピンの服用期間が長くなるほど認知機能への影響が悪化することを示唆している。ベンゾジアゼピンの禁断後最初の数か月で症状が悪化したが、24週間の追跡調査では、高齢被験者はベンゾジアゼピンを服用し続けた被験者と比較して明らかに改善していた。睡眠の改善は24週間および52週間の追跡調査で確認された。著者らは、ベンゾジアゼピンは離脱に伴う反跳性不眠症の抑制を除いて、睡眠障害に対して長期的には効果がないと結論付けた。ベンゾジアゼピンの中止後24～52週間で、睡眠の改善やいくつかの認知機能およびパフォーマンス能力など、多くの要因で改善が見られました。エピソード記憶など、ベンゾジアゼピンや年齢に敏感な認知機能の一部は改善しませんでした。しかし、著者らは、3.5年間の追跡調査で記憶障害が見られなかった若い患者を対象とした研究を引用し、特定の記憶機能は慢性的なベンゾジアゼピンの使用から回復するのに時間がかかり、高齢者の認知機能のさらなる改善は中止後52週間以降に起こる可能性があると推測しました。ベンゾジアゼピンの使用中止後に改善が見られるまでに24週間かかった理由は、脳がベンゾジアゼピンのない環境に適応するのに時間がかかるためです。^{[ 137 ]}

24週目には、情報処理の正確性の向上など、有意な改善が見られましたが、ベンゾジアゼピンを服用し続けた人では低下が見られました。52週目の追跡調査では、さらなる改善が認められ、ベンゾジアゼピンの禁断による継続的な改善が示されました。ベンゾジアゼピンを服用している若年者も視空間記憶の認知機能低下を経験しますが、高齢者ほど認知機能の影響を受けやすいわけではありません。^{[ 137 ]}ベンゾジアゼピンを服用していない高齢患者では、52週目に反応時間の改善が認められました。これは高齢者にとって重要な機能であり、特にベンゾジアゼピン使用者では交通事故のリスクが高まるため、自動車を運転する場合はなおさらです。^{[ 137 ]} 24週目の追跡調査では、80%の人がベンゾジアゼピンの服用を中止することに成功しました。成功の一因は、試験の一部で使用されたプラセボ法によるもので、高齢患者が数週間前に徐々に減量を終え、プラセボ錠だけを服用していたことに気づいたことで、ベンゾジアゼピンへの心理的依存が解消された。これにより、患者は薬なしでも眠れるという安心感を得ることができた。^{[ 137 ]}

著者らはまた、新しい非ベンゾジアゼピン系Z薬の薬理作用と作用機序の類似性についても警告した。^{[ 137 ]}

ジアゼパムやクロルジアゼポキシド、その他の半減期の長いベンゾジアゼピンの消失半減期は、高齢者では若年者に比べて2倍長い。多くの医師は、高齢患者のベンゾジアゼピンの投与量を年齢に応じて調整しない。^{[ 138 ]}