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| エイリアス | VLDLR、CAMRQ1、CARMQ1、CHRMQ1、VLDLRCH、VLDL-R、超低密度リポタンパク質受容体 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム: 192977; MGI : 98935;ホモロジーン: 443;ジーンカード：VLDLR; OMA :VLDLR - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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超低密度リポタンパク質受容体（VLDLR ）は、低密度リポタンパク質（LDL）受容体ファミリーの膜貫通型 リポタンパク質受容体です。VLDLRはこの系統のメンバーとかなりの相同性を示します。1992年にT. Yamamotoによって発見されたVLDLRは、心臓、骨格筋、脂肪組織、脳など、体の組織全体に広く分布していますが、肝臓には存在しません。 [5]この受容体は、コレステロールの取り込み、アポリポタンパク質Eを含むトリアシルグリセロールに富むリポタンパク質の代謝、発達中の脳における神経細胞の移動に重要な役割を果たしています。ヒトでは、VLDLRはVLDLR遺伝子によってコードされています。この遺伝子の変異は、I型滑脳症、小脳形成不全、アテローム性動脈硬化症など、さまざまな症状や疾患を引き起こす可能性があります。
タンパク質構造
VLDLR は、完全に I 型膜貫通リポタンパク質受容体で構成される低密度リポタンパク質 (LDL) 受容体ファミリー のメンバーです。
このファミリーのすべてのメンバーは、システインに富む反復配列（リガンド結合反復配列とも呼ばれる）を持つ細胞外N末端リガンド結合ドメイン、上皮成長因子（EGF）、O結合型グリコシル化糖ドメイン、単一の膜貫通配列、およびNPxY配列を含む細胞質ドメインという5つの高度に保存された構造ドメインを共有しています。NPxYモチーフは、シグナル伝達および受容体の被覆小窩への標的化に機能し、アスパラギン-プロリン-X-チロシンの配列で構成されます（Xは任意のアミノ酸です）。[6]この一般的な構造を模倣して、VLDLRは細胞外N末端リガンド結合ドメインに8つの40アミノ酸長のシステインに富む反復配列を持っています。[6]これが、LDL受容体ファミリーの主要メンバーであるLDLRとの主な違いです。LDLRには、40アミノ酸長のシステインに富む反復配列が7つしかありません。[7] VLDLRとLDLRの両方のこれらのシステインに富むリピートのそれぞれには、3つのジスルフィド結合と配位Ca 2+イオンがあります。N末端もグリシン残基とそれに続くシグナルペプチドを構成する27の疎水性残基で構成されています。[6] この領域の後には、リガンド受容体複合体のpH依存的な解離に役割を果たすβプロペラセグメントであるEGFリピートがあり、 [8]さらに2つのEGFリピートがあります。[9]配列の次のVLDLR O結合型グリコシル化ドメインには、多くのスレオニン残基とセリン残基があり、合計46アミノ酸です。受容体を膜に固定する機能を果たす膜貫通ドメインは、22アミノ酸の長さです。[6]配列の最後は、NPxYモチーフを含む54アミノ酸の細胞質ドメインです。[8]
アイソフォーム
全長ヒトVLDLRゲノムは、第9染色体の遺伝子座9p24に位置している。これは、19のエクソンコード配列を含む40 kbのセグメントで構成されており、これは、LDLRによってコードされるよりも1つ多いエクソンである。VLDLR遺伝子のこの余分なエクソンは、LDLRには見られない余分なシステイン結合リピートの原因である。[7] VLDLR遺伝子を構成するエクソンは一緒になって、873アミノ酸残基の長さのタンパク質をコードしている。VLDLRは、I型、II型、III型、およびIV型の4つの異なるタンパク質アイソフォームとして存在することが知られている。これらの異なるアイソフォームは、選択的スプライシングのバリエーションによって生じる。I型VLDLRの転写産物（VLDLR-I）は、19のエクソンすべてで構成される。一方、VLDLR-IIは、糖領域間のO-グリコシル化ドメインをコードするエクソン16を欠いている。 VLDLR-III は、3 番目のリガンド結合リピートをコードするエクソン 4 を欠いています。最後に、VLDLR-IV 転写物はエクソン 16 とエクソン 4 の両方を欠いています。マウス脳モデルでは、VLDLR 転写物の 75% がアイソフォーム タイプ II として存在することが示されています。これは、タイプ II が O グリコシル化ドメインをコードするエクソン 16 を欠いているため、脳内のほとんどの VLDLR がグリコシル化されていないことを示しています。アイソフォーム タイプ IV は、2 番目に顕著であることが知られています。[6]
進化的保全
LDL受容体ファミリーには高いレベルの保存性がある。特に、このファミリーの別のリポタンパク質受容体であるVLDLRとApoER2の間には、全体的な配列相同性が50%ある。 [6] LDLRとVLDLRを比較すると、それらの一次構造はリガンド結合領域内で55%同一であることが判明した。これら2つのタンパク質のモジュール構造はほぼ重ね合わせることができ、唯一の違いはVLDLRに追加されたシステインリッチリピートである。これは、2つの受容体をリンカー領域に従って配置することで実証されている。LDLRでは、リンカー領域は7つのリピートのうちのシステインリッチリピート4と5の間にあるのに対し、VLDLRでは、リンカー領域は8つのリピートのうちの5と6の間にあるように見える。[10]
VLDLRは様々な種の間で高い相同性も示しています。ヒト、マウス、ラット、ウサギのVLDLRは95％同一であることが確認されています。さらに、ニワトリではそれぞれのタンパク質と約84％の保存性があります。種間のこの相同性のレベルは、LDLRで見られるものよりもはるかに高いです。したがって、これらの遺伝子比較は、VLDLRとLDLRが脊椎動物間でLDLRが分岐する前に分岐したことを示唆しています。[10]
リガンド結合
VLDLRはアポリポタンパク質E（アポE）を含む化合物に結合します。これらのリガンドはN末端のシステイン結合リピートに付着します。LDL受容体ファミリーのメンバー間のシステインリッチリピートの違いは、結合親和性の違いにつながります。特にVLDLRはVLDLと中間密度リポタンパク質（IDL）に結合しますが、LDLには結合しません。LDLに結合できないのは、VLDLRがLDLに存在するアポリポタンパク質B（アポB）に結合できないためです。 [11]
阻害剤
受容体関連タンパク質（RAP）とトロンボスポンジン-1（THBS1）は、VLDLRに結合する化合物として同定されている。多くの場合、これらの化合物は阻害効果を示す。THBS1はVLDLRに結合し、リガンドの結合をブロックする。[11]これはリーリン経路で重要な役割を果たしており、THBS1はリーリンの結合をブロックすると同時に、通常リーリンによって活性化される転写因子を刺激することができる。しかし、THBS1のこの結合は、リーリンのようにこれらの転写因子のその後の分解を誘導しないため、大幅に増幅された効果につながる可能性がある。[6] RAPタンパク質は、リーリンがVLDLRに結合するのをブロックすることによって同様に作用する。しかし、この場合、通常リーリンによって行われる転写因子のリン酸化もブロックされる。[12]
組織分布と発現
VLDLRは体中に存在し、特に脂肪酸組織で高い発現を示すが、これはVLDLRの主要リガンドであるトリグリセリドのレベルが高いためである。これらの組織には、心臓、骨格筋、脂肪層などがある。さらに、この受容体はマクロファージ、毛細血管の内皮細胞[8] 、および脳にも存在し、脳では体の他の部分とは非常に異なる機能を持っている。VLDLRタイプIは心臓、骨格筋、脳で優先的に発現するのに対し、タイプIIは主に大脳、小脳、腎臓、脾臓、大動脈内皮細胞などの非筋肉組織で発現している。[7] [11] VLDLRの発現が最も高いのは脳である。VLDLRは脳のほぼすべての領域で見られるが、最も高い発現は皮質と小脳に限定されている。ここで、受容体は、老人斑および皮質ニューロンに関連する休止期または活性化ミクログリア、神経芽細胞、マトリックス細胞、カハール・レツィウス細胞、神経膠芽細胞、アストロサイト、オリゴデンドロサイト、および領域特異的錐体ニューロンに見られます。[6]コレステロールと脂肪酸の代謝において主要な役割を果たしているにもかかわらず、VLDLRは肝臓には見つかりません。この現象は主に、これらの領域でLDLRのレベルが非常に高いことに起因しています。[7]さらに、この受容体は細胞膜の非脂質ラフト部分に細胞内で見つかることが明らかになっています。[6]
規制
LDLRとは異なり、VLDLRはフィードバック機構を示さないため、細胞内リポタンパク質はそれを制御できない。この現象は、 VLDLRのステロール調節エレメント-1（SRE-1）の違いによるものである。LDLRに見られるものと同様に、通常のSRE-1配列は、2つのCヌクレオチド（5'-CACCCCAC-3'）によって分離されたコドンCACの2つの繰り返しによって特徴付けられる。転写因子であるステロール調節エレメント結合タンパク質-1（SREBP-1）は、SRE-1のCAC繰り返しを標的としてタンパク質の転写を制御する。しかし、VLDLR遺伝子は、一塩基多型を含む2つのSRE-1様配列によってコードされている。これらの多型は、CAC繰り返しへのSREBP-1の結合を阻害し、したがって他のタンパク質に見られるフィードバック機構を排除する。[7]
VLDLR の発現は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ(PPAR-γ)によって制御されます。2010 年の研究では、PPAR-γ のアゴニストである処方薬ピオグリタゾンが、マウス線維芽細胞を用いた実験で VLDLR mRNA の発現とタンパク質レベルを増加させることが示されました。ピオグリタゾンを投与されたマウスは、血漿トリグリセリドから精巣上体脂肪への変換率が高まりました。予想どおり、VLDLR が欠損しているマウスでは、同様の反応は見られませんでした。[8]これらの結果は、VLDLR が脂肪蓄積に重要であることを示唆しています。[8]
他の多くのホルモンや食事因子も VLDLR 発現を制御します。甲状腺ホルモンはラットの骨格筋の VLDLR 発現を正に制御しますが、脂肪組織や心臓組織では制御しません。ウサギでは、心筋の VLDLR 発現はエストロゲンによって上方制御され、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子によって下方制御されます。栄養膜由来の細胞株では、細胞をインスリンやクロフィブラートなどの脂質低下剤とともにインキュベートすると、VLDLR 発現の上方制御が起こります。対照的に、8-ブロモアデノシン 3',5'-環状一リン酸(8-ブロモ-cAMP) は VLDLR 発現を下方制御します。最後に、VLDLR はアポEと LDLRの存在によって影響を受けます。アポEの存在はVLDLRの発現調節に必要であるが、LDLRの不在はVLDLRのステロール調節要素1様配列を変化させ、心臓と骨格筋でのみ機能するようにする。[7]
関数
神経系を超えて
VLDLRは末梢リポタンパク質受容体であり、リポタンパク質代謝、心臓脂肪酸代謝、脂肪沈着に作用します。実際、VLDLRはコレステロールが血流から組織に到達し、細胞膜で利用できるようにします。さらに、脂肪酸が細胞内に入り込み、エネルギー源として利用できるようにします。[7]全体として、VLDLRは主にトリグリセリドに富むリポタンパク質の肝臓外代謝を調節します。[8]
リポタンパク質の吸収
VLDLR は脂質代謝において個別の役割しか果たさないが、ストレスのかかる状況ではより重要になる。VLDLRとLDLRの両方をノックアウトしたマウスは、 LDLR遺伝子のみをノックアウトしたマウスよりも血清トリグリセリドレベルが高い。さらに、 VLDLR を過剰発現するLDLRノックアウト マウスは血清トリグリセリド レベルが低下している。VLDLR がなくても脂肪沈着は正常に近いが、LDLR が欠損するとその役割が重要になる。リポタンパク質の取り込みにおける役割に関するこの知識にもかかわらず、VLDLR によって行われる脂質代謝の完全なメカニズムは完全には理解されていない。[11]
エンドサイトーシス
VLDLRはエンドサイトーシスを利用することが知られているが、このタンパク質のこのプロセスの正確なメカニズムは不明である。エンドサイトーシスは、クラスリン被覆ピットを介した受容体の内在化をシグナルすることが知られているNPxY配列を介して媒介される。VLDLRの細胞質尾部にこの配列が存在することで、エンドサイトーシスが可能になる。[11]一般に、リポタンパク質受容体は、リガンドとともにクラスリン被覆ピットにエンドサイトーシスされるプロセスを経る。ここから、受容体は一緒に早期エンドソームと後期エンドソームに輸送され、リソソームに到達する。この時点で加水分解が起こり、リポタンパク質が細胞質に放出され、受容体は細胞表面に戻ってリサイクルされる。VLDLRがこの正確なメカニズムに従うかどうかはまだ確認されていないが、それに密接に関連している可能性が高い。[8]
神経系では
体全体での役割に加えて、VLDLRは脳内で独自の役割を果たしています。これはリーリン経路の重要な構成要素であり、一方では脳の発達中のニューロンの移動に機能し、他方では海馬形成における新しい記憶痕跡の保持に機能します。[13] [14] VLDLRはリーリンタンパク質を細胞内シグナル伝達タンパク質であるDab1にリンクし、脳の構造内で個々のニューロンがどこに行くべきかを指示します。VLDLRの変異は、リーリン変異で見られるような大きな混乱につながることはほとんどありません。しかし、VLDLR変異は、主に小脳に位置する混乱を引き起こし、そこでVLDLRが最も顕著であると考えられています。[6]
神経細胞の移動
VLDLRは、移動するニューロンに発現し、脳内の適切な場所にニューロンを誘導する。このプロセスは、 6層の大脳新皮質の内側から外側への形成を担うリーリン経路の一部である。[6]この経路が発見されたにもかかわらず、このプロセスの詳細と分子メカニズムの多くはまだ議論されている。2つのリーリン受容体、VLDLRとApoER2の存在により、各タンパク質の特定の機能を区別することが困難になっている。[15]
VLDLRは主に、大脳皮質の第1層への錐体細胞の正しい層化を担っています。特に、VLDLRの欠損は、この領域での錐体細胞の異所性集積につながる可能性があります。[15] VLDLRは、早期に生まれた細胞の組織化された層への移動には影響しませんが、その欠損によりこれらの神経芽細胞が辺縁帯に侵入するため、VLDLRは「停止シグナル」をコードしている可能性があると理論づけられています。これは、VLDLRが主に、リーリン発現細胞、カハール・レツィウス細胞に隣接する皮質板、および中間層で発現しているという事実によって裏付けられています。しかし、決定的な証拠はまだ見つかっていません。[6]一般に、リーリンはVLDLRに結合し、クラスリン被覆小胞を介してエンドサイトーシスを受けます。[6]一方、細胞内タンパク質であるDab1は、VLDLRの細胞質尾部にあるNPxY配列と相互作用するPI/PTBドメインを持っています。 [12]その結果、Dab1はチロシンリン酸化され、リーリンは分解されます。最終的に、リン酸化Dab1は細胞内シグナル伝達カスケードを活性化し、細胞骨格の変化を通じて神経芽細胞を適切な場所に導きます。[12] [16]この経路の詳細の多くはまだ調査中です。Dab1がリーリンのエンドサイトーシスの結果としてリン酸化されるのか、それとも別のメカニズムが働いているのかはまだわかっていません。大脳新皮質の組織化に加えて、VLDLRは海馬と小脳のプルキンエ細胞の神経細胞の移動にも役割を果たしています。しかし、このプロセスに関する多くの情報はまだわかっていません。[6]
関連疾患
VLDLR遺伝子内の変異は、さまざまな重症度の多数の疾患を引き起こします。これらの疾患は通常、コレステロールの 恒常性またはリーリン経路の破壊による脳内のニューロン配列の混乱に関連しています。これらの疾患の中で最も顕著なものは、I型滑脳症、VLDR関連小脳低形成、およびアテローム性動脈硬化症です。疾患を引き起こすのとは対照的に、VLDLRはいくつかの疾患の治療薬となる可能性があることも確認されています。肝臓へのVLDLRの実装は、LDLRに欠陥があるか、このタンパク質を攻撃する免疫システムに欠陥がある患者の家族性高コレステロール血症（FH）を治癒する可能性があります。VLDLRは非免疫原性であるため、免疫反応を開始せず、したがって欠陥のある免疫システムの下でも正常に機能します。[7]さらに、VLDLRの主なリガンドであるアポEはアルツハイマー病の主要な遺伝的危険因子であるため、VLDLRはこの疾患のリスクを調節する役割を果たしている可能性があります[6]。これは、歯状筋膜におけるリーリンシグナル伝達の減少がアルツハイマー病を引き起こすと考えられているという事実によって説明されます。[17] VLDLRは、これらの疾患の主要な遺伝的危険因子であるリポタンパク質A （Lp（a）） を除去するため、早期心臓病や脳卒中のリスクを減らすことも示されています。[7]
1型滑脳症
タイプ I滑脳症、または無脳回-厚脳回症は、脳の脳回と溝の欠如を特徴とするまれな発達障害です。これらの重度の奇形は、異常なニューロン移動の結果です。古典的なタイプ I 滑脳症では、ニューロン移動が始まりますが、完了まで継続することができません。このプロセスは、VLDLR、DCX、ARX、TUBA1A、RELN 、およびLIS1を含むいくつかの遺伝子の変異によって阻害される可能性があります。したがって、タイプ I 滑脳症の重症度は、変異のタイプによって異なります。 VLDLR遺伝子に影響を及ぼすホモ接合性欠失により、皮質肥厚の程度が低下し、細胞疎らな領域がなくなります。細胞疎らな領域は、停止したニューロンの外側皮質層と内側皮質層の間の領域を表します。[18]さらに、タイプ 1 滑脳症は小脳低形成と密接に関連しています。
VLDLR関連小脳低形成
不均衡症候群（DES）は、1970年代に非進行性の神経疾患として初めて説明されました。[19] 2005年の研究では、DESの原因がVLDLR遺伝子の破壊に関連付けられたことから、VLDLR関連小脳低形成（VLDLRCH）と改名されました。[20] VLDLR遺伝子のホモ接合劣性対立遺伝子に影響を及ぼす少なくとも6つの変異が特定され、VLDLRCHを引き起こすことがわかりました。これらの変異のいくつかは、遺伝子をコードする特定のエクソンに局在しています。そのような変異の1つは、エクソン10の塩基対1342でのシトシンからチミンへの遷移であり、これによりArg 448で終結シグナルの置換が発生します。同様に、エクソン5の塩基対769でのシトシンからチミンへの遷移が、 Arg 257で終結シグナルの置換を引き起こすという証拠があります。 3 つ目の既知の変異は、エクソン 17 のホモ接合 1 塩基対欠失によって引き起こされ、O 結合糖ドメインのフレームシフトと早期終結を引き起こします。[21] VLDLR遺伝子のこのような変更はすべて、VLDLR の生成を妨げるため、機能喪失変異と呼ばれます。VLDLRCH の症状として認識されているのは、中度から重度の知的障害、発作、構音障害、斜視、および運動遅延です。VLDLRCH の子供は、6 歳を過ぎてから非常に遅い発達段階で歩行を習得するか、または自力で歩行を習得しない場合があります。画像技術を使用した VLDLRCH の早期診断は難しいため、この障害の頻度は不明です。これは親の血縁関係と関連しており、フッター派などの隔離されたコミュニティや、イランやトルコの近親交配家族に見られます。[22]
動脈硬化症
アテローム性動脈硬化症は、マクロファージによる過剰なコレステロールの蓄積を特徴とし、その結果マクロファージが泡沫細胞に変化する。このコレステロールの蓄積は、コレステロールの流入と流出の調節不全によって引き起こされる。マクロファージにはコレステロールの流入を制限する能力がないため、バランスは完全に流出経路に依存する。VLDLRはマクロファージによって発現され、ネイティブリポタンパク質の取り込みに機能する。VLDLRは、フィードバック機構が欠如しているため、コレステロールの負荷に反応しないというユニークな特徴がある。ネイティブリポタンパク質の取り込みを制御できないため、VLDLRは動脈硬化促進因子となる。[23]この特徴は、2005年の研究結果によって裏付けられており、VLDLRノックアウトマウスにVLDLRを再導入すると、動脈硬化性病変の発達が大幅に増加した。[23]
参照
参考文献
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