吻側回遊流

吻側移動路 （RMS ）は、一部の動物の脳に見られる特殊な移動経路であり、脳の脳室下帯（SVZ）で発生した神経前駆細胞が移動して主嗅球（OB）に到達する。RMSの重要性は、動物の匂いに対する感受性を洗練し、さらには変化させる能力にあり、人間の嗅覚はそれほど発達していないため、げっ歯類の脳ではRMSが重要であり、人間の脳よりも大きいことが説明される。 ^{[2]この経路は、}げっ歯類、ウサギ、リスザル、アカゲザルの両方で研究されている。^[3]ニューロンがOBに到達すると、顆粒細胞層または糸球体周囲層に統合され、GABA作動性介在ニューロンに分化する。

もともと成人の脳ではニューロンは再生できないと考えられていたが、霊長類を含む哺乳類の脳ではニューロン新生が起こることが示された。しかし、ニューロン新生は海馬とSVZに限定されており、RMSはニューロンがこれらの領域から移動するために使用するメカニズムの1つである。^[4]

RMSは1969年にJ.アルトマンによって命名され、ラットの脳の3H-チミジンオートラジオグラフィーで発見されました^[ 5 ]。^彼は、側脳室の側壁全体に位置するSVZから主嗅球に向かって標識細胞の移動を追跡しました。彼はまた、RMSの大きさに対する年齢の影響を定量的に研究しました。ヒトのRMSと成人SVZにおける新しいニューロンの神経新生の範囲については、まだ議論が続いています^{[6] 。}

血管細胞は成体神経前駆細胞の増殖を制御する上で重要な役割を果たしていることが知られています。成体顆粒層下帯（SGZ）では、分裂細胞の密集したクラスターが解剖学的に血管、特に毛細血管に近いことがわかっています。成体SVZ神経前駆細胞と血管との接触は異常に透過性が高く、アストロサイトや周皮細胞による干渉がほとんどないことから、血液由来のシグナルが成体神経前駆細胞とその子孫細胞に直接アクセスしていることが示唆されます。血管はまた、成体線条体における損傷後の新しいニューロンの移動の基質となります。^[6] RMSでは、血管細胞は移動細胞の経路と平行に配置され、足場を提供します。グリア細胞も血管に関連しています。これらの細胞間のコミュニケーションはRMSの移動に重要である可能性があり、例えばBDNF（脳由来神経栄養因子）はRMSの移動を調節すると考えられている成長因子である。^[7]

アストロサイトはギャップ結合を形成し^[8] 、成体SVZおよびその後のRMSの血管とその基底膜と密接に関連しています。これらは、このシステムにおけるサイトカインと成長因子の利用可能性だけでなく、内皮細胞および循環由来因子の影響を調節するインターフェースとして機能している可能性があります。さらに、神経原性海馬およびSVZに由来するアストロサイトは、非神経原性脊髄に由来するのではなく、培養された多能性成体神経幹細胞の増殖と神経運命決定を促進するため、RMSでの役割が示唆されています。アストロサイトは、in vitroおよびin vivoの両方で、成体神経前駆細胞の増殖と運命決定、および神経細胞の移動、成熟、シナプス形成を制御することが知られている、いくつかの分泌因子および膜結合因子を発現します。成体SVZでは、アストロサイトがRobo受容体を発現し、SLIT1を発現する神経芽細胞のRMSを介した急速な移動を制御します。さらに、神経芽細胞自体がSlit-Robo相互作用を介してアストロサイトを調整する役割を果たしていると提案されています。Slitがない場合、アストロサイトの突起は正しく整列せず、「チューブ」を作成せず、代わりに移動するニューロンを横切って走ります。^{[9]成体SVZアストロサイトは、}神経芽細胞の生存を制御するためにグルタミン酸を放出するようです。成体SVZに特有の、心室壁の内側を覆う上衣細胞は、神経前駆細胞とその子孫と密接に関連しており、「神経ニッチ」を保護するシールドのように機能します。神経ニッチとは、神経系の新しい細胞を生成するために胚発生後に幹細胞が保持される領域です。^{[6] [10]}

上衣細胞は、ノギンの放出を通じて、成体神経前駆細胞のニューロン運命の決定を積極的に制御しています。上衣細胞の繊毛の拍動は、サイトカイン TNF-α（腫瘍壊死因子）やIGF-1（インスリン様成長因子）などの誘導分子の濃度勾配を設定し、^[11] RMSなどで神経芽細胞の移動を誘導するようです。ミクログリアはまた、成体神経発生を積極的に制御しています。基底状態では、新しく生成されたニューロンのアポトーシス死体は、成体SGZの不活性化ミクログリアによってニッチから急速に貪食されます。炎症状態では、再活性化ミクログリアは、炎症促進作用と抗炎症作用を持つ分泌分子間のバランスに応じて、成体神経発生のさまざまな側面に有益な影響と有害な影響の両方を与える可能性があります。ある研究では、ミクログリア細胞の活性化とT細胞の動員が、環境の強化によって誘発されるSGZ神経新生に必要であることが示唆され、RMSにおける役割の可能性を示唆している。^[6]

RMS 内の細胞は「連鎖移動」によって移動すると考えられています。これらの神経芽細胞は、ギャップ結合や接着結合などの膜特殊化によって接続されており、グリア管を通って嗅球に向かって互いに移動しています。この移動の背後にある経路とメカニズムは、脳室嗅覚神経系 (VONS)、グリアフレームワーク、および走化性細胞シグナル伝達システムです。

嗅覚系は、側脳室壁の脳室下帯から前脳基底部を経て嗅球（OB）まで伸びるRMSの一部で構成されています。VONSはこの経路に付けられた名前で、脳室下帯、RMS、嗅覚神経路、嗅球で構成されています。^[12]発達中のニューロンは脳室下帯を離れてRMSに入り、尾状核の下面に沿って尾側および腹側に移動します。これは下行脚と呼ばれます。尾状核の腹側に到達すると、ニューロンは吻側脚に沿って腹側および吻側に移動し、前嗅皮質（AOC）に入ります。AOCは嗅球で終わる嗅覚神経路を引き起こします。

発達中のニューロンは、分化した神経組織と胚の特徴を持つ組織との境界を示すグリア管を経由してRMSに沿って嗅球に向かって移動します。^[14]ユニークなことに、細胞は、ほとんどの発達中のニューロンのように放射状ではなく、脳表面の接線方向、つまり軟膜表面に平行に動きます。接線方向に移動するニューロンは通常、放射状グリアとは独立して移動すると考えられていますが^[15]、RMSではそうではないと研究者は考えています。成体ラットのグリア管は光学顕微鏡と電子顕微鏡で観察され、アストロサイト小体と突起の網目構造として説明されています。^{[14]これらは、} GFAP （グリア線維性酸性タンパク質）の典型的な発現に基づいてアストロサイトであると判断され、より具体的には、その形態に基づいて原形質アストロサイトであると判断されました。さらに、これらのグリア細胞は、胚または未熟なグリア細胞によく見られるタンパク質であるビメンチンの発現が陽性であることがわかりました。発達中のニューロンは、細胞表面分子である神経細胞接着分子 ( NCAM ) のポリシアリル化(PSA) 胚形態である PSA-NCAM と、有糸分裂後の神経芽細胞によく見られるタンパク質であるβ-チューブリンの発現によって識別され、RMS の細胞がニューロンへの発達を約束されており、嗅球に入るとすぐにニューロンに発達することを証明しています。NCAM が除去されると神経芽細胞は散らばり、連鎖形成における NCAM の重要性が証明されます。ニューロンは、これらのグリア管の内腔に沿ってクラスターと連鎖の両方を形成します。発達中のニューロンが嗅球の中心部に到達すると、リーリンとテネイシン [16] によって開始される RMS から分離し、糸球体に向かっ^て放射状に移動します。この移動はテネイシン R [16] に依存してい^ます。^[6]

遊走性前駆細胞を正しく標的とすることに関与する分子シグナルの性質は依然として疑問である。OBによる走化性因子の分泌が可能性として考えられる。走化性因子と忌避因子は、成長円錐の変化を誘導して遊走性ニューロンに作用し、ニューロンを誘導する。しかし、この構造に由来する組織は遊走に対して誘導的な影響を及ぼさなかった。一方、隔壁由来の分泌因子は SVZ 細胞に対して忌避効果を示した。最近では、分泌分子 SLIT が SVZ 由来の前駆細胞に対してそのような忌避効果を示すことが示された。さらに、インテグリンは前駆細胞連鎖遊走とその分裂の調節に調節的影響を及ぼすことが実証されている。PSA-NCAM は別の候補として考えられる。NCAM を欠損したマウスでは OB のサイズが劇的に縮小し、RMS に沿って遊走性前駆細胞が蓄積する。 NCAM の欠乏によりニューロンとグリア細胞の相互作用が刺激され、これらの相互作用の変化が RMS での移動の阻害の原因となる可能性があります。ニューロンとグリア細胞の間にはクロストークが存在することが実証されており、このプロセスで PSA-NCAM が積極的な役割を果たしていることを示すデータも提示されています。移動する前駆細胞の表面上の PSA-NCAM の欠如は、このグリア細胞集団の増殖特性を変化させる可能性があります。これは、神経変性疾患でニューロン損傷の兆候が現れる前から発生するアストログリオーシスを彷彿とさせるシナリオです。 ^[17]

ヒトにおける類似のRMSの存在は、おそらくヒトの嗅球がげっ歯類よりも著しく未発達で研究が難しいため、特定が困難であり、これまでの科学的研究の多くはヒトのRMSに関して疑問視されてきた。発達中の胎児の脳と出生後の幼児では、RMSに典型的な未熟なニューロンの連鎖が観察された。しかし、SVZには成人の神経幹細胞の明確な集団があったにもかかわらず、成人の脳ではSVZまたは嗅柄に沿って球まで移動する連鎖の存在を示す証拠はほとんどなかった。^[18]これらの研究者は、手術中または剖検中に摘出された脳切片を分析することにより、0歳から84歳までの被験者を研究した。彼らは、DCX（ダブルコルチン）およびPSA-NCAMを発現する細胞が乳児から採取された脳切片に存在するが、18か月までに消失していることを発見した。^[18]さらに研究を進めると、SVZのみに由来する、移動する未熟なニューロンの小集団の存在が示唆された。これらの神経芽細胞は、げっ歯類のRMSで観察される神経芽細胞の細長い鎖とは対照的に、鎖を形成せずに単独またはペアで出現する。^[19]これは、RMSが乳児期を過ぎると大幅に減少し^[20]、特に成人期には減少するが、存在しないわけではないことを示唆している。しかし、個人間のばらつきが大きいため、幹細胞の静止と年齢の直接的な相関関係はまだ定義されていない。^[21]そのため、成人の脳におけるRMS類似の構造については、依然として大きな議論の的となっている。

ヒトにおける加齢に伴う RMS の衰退の程度は、重要な議論の対象となっている。ヒトにおける海馬での神経新生および海馬からの移動の衰退については、すでに十分に文書化されている。^{[22]さらに、RMS を経由して OB に移動する SVZ}幹細胞の活動の加齢に伴う衰退は、げっ歯類では中年までに始まる。高齢のマウスでは、活発に分裂する SVZ 細胞の集団と OB での介在ニューロンの置換率がどちらも大幅に減少していることが研究で示されており、RMS を介したニューロンの増殖および移動の加齢に伴う衰退を示している。この衰退は、海馬の場合と同様に、中年になっても SVZ のニューロン幹細胞が静止しているためであり、破壊によるものではないことが示された。^[23]

現在の RMS 研究のもう 1 つのトピックは、医薬品に関するものです。科学者たちは、脳に薬物を投与し、選択的血液脳関門を通過するという困難な課題に今も取り組んでいます。最近の研究では、研究者らは「中枢神経系への薬物の鼻腔内送達」における RMS の役割をテストしました。^[24] この研究では、実験者はマウスの RMS を破壊し、「鼻腔内投与された放射性リガンドの中枢神経系への取り込み」を妨げました。蛍光トレーサーも使用して、脳全体の薬物を追跡しました。その結果、薬物は嗅球を含む脳のすべての領域に広がっていることがわかりました。この研究では、RMS は中枢神経系に非常に多く存在し、鼻腔内で薬物を送達するために必要であると結論付けられました。この研究では、RMS に関するこの研究は十分ではなく、拡張する必要があるとも指摘されています。RMS の限界と機能の一部、および危険性の一部はまだ不明です。 RMS を介して CNS に薬剤を投与する場合、薬剤が脳に安全に送達されるように、RMS の詳細をすべて把握しておく必要があります。

特定のインテグリン、α6β1とそれがRMSで果たす役割を検査する研究が行われました。この研究では、化学誘引分子がRMSにおける神経芽細胞の移動に重要な役割を果たす可能性があるという原理を調査しました。この特定のインテグリンの研究はマウスで実施されました。神経芽細胞にあるα6β1インテグリンサブユニットに結合する抗体を使用することで、研究者らは移動が妨げられることを観察しました。さらに、研究者らはα6β1インテグリンが機能するメカニズムを調査し、それが化学誘引物質ラミニンを介していることを突き止めました。これは、ラミニンをRMSに対して垂直に注入し、そうすることで「神経芽細胞が通常の移動経路から引き離される」ことを観察することで完了しました。 ^[25]研究者らは、神経芽細胞を損傷または疾患の場所に引き寄せる可能性があるという点で、この研究は治療目的に役立つ可能性があるという考えで結論付けました。

• SVZ-RMS における連鎖移動 – 記事からの図。
• ジョセフ・アルトマンのオリジナル研究を見る