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成人の神経新生は、成人の神経幹細胞からニューロンが生成されるプロセスです。このプロセスは、出生前の神経新生とは異なります。
ほとんどの哺乳類では、成人期を通じて脳の2つの領域で新しいニューロンが生まれます。[3]
- 海馬歯状回の一部である顆粒下層（SGZ）[4] [5]では神経幹細胞が顆粒細胞（記憶形成と学習に関与）を生み出す。 [6]
- 側脳室の脳室下帯（SVZ）は、外側、背側、内側の3つの微小領域に分けられます。[7]神経幹細胞は前部遊走路を通って嗅球に移動し、嗅覚に関与する介在ニューロンに分化します。しかし、ヒトでは、出生後に嗅球ニューロンが生成されることはほとんどありません。[8] [9]
線条体よりも歯状回の神経新生に注目が集まっている。齧歯類では、歯状回の新生ニューロンの多くは出生後まもなく死滅するが[4] 、そのうちのいくつかは周囲の脳組織に機能的に統合される。[10] [11] [12] 齧歯類の成体神経新生は、学習や記憶、感情、ストレス、うつ病、外傷への反応、その他の症状に関与していると報告されている。[13]
成人のヒトの海馬で生まれるニューロンの数については議論が続いています。一部の研究では、成人では毎日約 700 個の新しいニューロンが海馬に追加されていると報告されていますが[14] 、より最近の研究では、成人の海馬のニューロン新生はヒトには存在しないか、存在するとしても検出できないレベルであることが示されています。[15] 最近の証拠は、成人のニューロン新生がヒトで基本的に絶滅していることを示しています。[16]成人のニューロン新生の存在を主張する実験は、二重抗原検索により DCX 抗体が成人のヒト歯状回内の多くの細胞を染色していることがわかったことに焦点を当てています。ただし、この発見は成人のニューロン新生の支持者が示唆するほど明確ではありません。DCX で染色された歯状回細胞は成熟した形態を示すことが示されており、成人の脳内で新しいニューロンが生成されているという考えとは対照的です。[17]したがって、成人の脳機能における新しいニューロンの役割は不明のままです。
機構
成体神経幹細胞
神経幹細胞（NSC）は、神経系の主な表現型を生成する自己再生能のある多能性細胞です。
系統再プログラミング（トランス分化）
新たな証拠は、神経微小血管周皮細胞が常在グリア細胞の指示の下で介在ニューロンに再プログラムされ、局所的な神経微小回路を豊かにすることを示唆している。[18]この反応は同時進行する血管新生によって増幅される。
神経新生のモデル生物
プラナリア
プラナリアは再生の研究に使用された最も古いモデル生物の 1 つで、パラスはプラナリア研究の先駆者です。プラナリアは古典的な無脊椎動物モデルで、ここ数十年は神経発生の研究に使用されています。プラナリアの中枢神経系は単純ですが、頭部にある 2 つの葉と 2 本の腹側神経索で完全に形成されています。このモデルは無性生殖で、分裂後に完全かつ完全に機能する神経系を生成し、神経発生の一貫した研究を可能にします。
アホロートル
アホロートルは他の脊椎動物ほど一般的ではありませんが、再生と神経発生を調べるための古典的なモデルとして今でも使われています。アホロートルは四肢再生の点で生物医学研究の場を確立していますが、[19] [20]モデル生物は損傷後に新しいニューロンを生成する強力な能力を示しています。[21] [22]アホロートルは、小さなニッチに限定されない広範囲のニューロン集団を形成して完全な神経発生を起こす再生能力を持っているため、無脊椎動物と哺乳類の橋渡し生物として貢献していますが、[23]その複雑さと構造は複雑で、多くの点で人間の神経発達と類似しています。
ゼブラフィッシュ
ゼブラフィッシュは、器官形成中の透明性のため、長い間古典的な発生モデルとなっており、初期発生の神経発生に多用されてきた。[24] [25]ゼブラフィッシュは、様々な組織を再生し、ニューロンの多様性を完成させる（ゼブラフィッシュの脳内ではまだ特定されていないアストロサイトを除く）強力な神経発生能力を示し、生涯を通じて神経発生が継続する。ここ数十年で、このモデルは、成体の再生と損傷後の神経発生における役割を確固たるものにしてきた。[26] [27] [28] [29]ゼブラフィッシュは、アホロートルと同様に、無脊椎動物と哺乳類の橋渡し生物として重要な役割を果たしてきた。ゼブラフィッシュは急速に発達する生物であり、維持費が比較的安価である一方、遺伝子操作の容易さと複雑な神経系をこの分野で提供している。
ひよこ
鳥類は主に初期胚発生の研究に使用されてきたが、ここ数十年では、成長中のヒナが神経発生と再生の研究において重要な役割を果たしている。ヒナは幼い頃には神経細胞の入れ替えが可能だが、成鳥になると神経発生能力を失うからである。[30]成熟に伴う神経再生能力の喪失により、研究者は神経発生の遺伝子調節因子をさらに調べることができるようになった。
げっ歯類
げっ歯類、マウス、ラットは、サンティアゴ・ラモン・イ・カハールによる現代のニューロンの発見以来、最も著名なモデル生物である。げっ歯類は、人間と非常によく似た構造と複雑な神経系を持ち、再生能力はほとんどない。そのため、げっ歯類は前臨床試験で多用されてきた。げっ歯類は、複雑な行動を担う幅広い神経回路を示すため、樹状突起の刈り込みや軸索の剪断の研究には理想的である。[31]この生物は人間の強力な類似体となるが、このモデルには、維持費の高さ、繁殖数の少なさ、神経再生能力の限界など、以前のモデルにはなかった限界がある。
ある程度、げっ歯類の成体神経新生は、アストロサイトにおけるNotchシグナル伝達の選択的阻害によって誘導される可能性がある。[32]これにより、線条体回路に機能的に統合される新しいニューロンが生成される。[33]
げっ歯類の脳室下帯と歯状回における成体神経新生は、酸化ストレスと活性酸素種の産生を引き起こし、 DNAと脂質の両方に損傷を与える可能性がある。[34]出生後の神経新生によって引き起こされる酸化ストレスは、加齢とともに起こる学習能力と記憶力の低下に大きく寄与している可能性がある。[34]
タコ
頭足動物の一種で、一般的なダコとしても知られるこの生物は、複雑な神経系を持ち、脳が新しい細胞を生み出す能力を持っていることを示しています。この場合や他の分類群と比較すると、これらの生物は新しく形成された脳細胞を使って予測できない環境に適応します。[35]これは寿命が短い（メスは約1年）ため、野生の一般的なダコは交尾と子育てにほとんどのエネルギーを集中します。[36] [37]調査結果から、他の短命種と同様に、オクトパス・ブルガリスは複雑な海馬増殖を持ち、[38] [39]空間/ナビゲーション、短期および長期記憶に必要であることが示唆されています。[40] [循環参照]
シジュウカラ
アメリカコガラは、歌の発声、可塑性、記憶における神経メカニズムで神経科学の分野でよく知られたモデル種です。アメリカコガラは、食物貯蔵行動を特徴とする点で、より大きなグループの鳴鳥の他の種と異なります。この行動により、アメリカコガラは優れた空間記憶によって説明できます。海馬密度の季節的変化は1994年以来説明されており[41]、ニューロンの生存は秋（10月）にピークに達し、[41]注射後数週間でチミジン（以下の神経発生の追跡を参照）標識細胞によって測定されました。 [41]スズメなどの食物貯蔵を行わない鳥と比較すると、アメリカコガラは秋から春にかけて海馬ニューロンの募集が有意に多くなりました。[42]海馬密度の変化は貯蔵行動の増加と直接関連しており[42] 、特に空間記憶が向上することで生存が最大化される冬の間に関連しています。
最初の発見から20年以上経ち、[41]コガラ海馬の記憶における特異的役割は広く注目を集めています。実験的設定では、海馬の病変が場所の記憶に影響を与え、[43]この特異的役割に関する以前の概念を検証しています。さらに、実験的にニューロンの増殖を阻害すると空間記憶課題のスコアが低下し、[44]新しいニューロンが既存のものと同じ役割を果たすことを裏付けています。海馬の特異的機能と季節による容積の変化は、空間記憶の強化における一時的な利点を示しています。総合すると、コガラ海馬の成体ニューロン新生は、季節的な食物貯蔵行動と直接相関するニューロン生存の選択的メカニズムを示唆しています。
発達的には、放射状グリア細胞と呼ばれる前駆細胞が、新しく生まれたニューロンを目的地まで導くと考えられています。[45]放射状グリア細胞は、鳥類の脳室領域の細胞体から成体前脳の実質まで突起を伸ばします。[46]これらの新しいニューロンは、HVC でのチミジン投与後 3 日という早い時期に[47]、海馬に到達する 7 日前にも観察されています。[42]鳥類の新しいニューロンの移動は哺乳類種と類似しており、[46]哺乳類種およびそれ以降の種におけるニューロン新生の調査の将来の方向性を示しています。しかし、野生の海馬と比較して、飼育下では海馬の容積が減少することが示されています。[48]飼育下の鳥類におけるニューロン新生の減少は、ストレス、運動不足、社会的交流の減少、および捕獲機会の制限によって引き起こされる可能性があります。[48]
神経新生を追跡する
新しい機能的ニューロンの生成はいくつかの方法で測定することができ、[49]次のセクションで要約します。
DNAラベリング
標識DNAは分裂細胞の系統を追跡し、その娘細胞の位置を決定することができる。核酸類似体は、ニューロン生成細胞（グリア細胞や神経幹細胞など）のゲノムに挿入される。 [50]チミン類似体（3H）チミジン[51]とBrdU [52]は一般的に使用されるDNA標識であり、それぞれ放射性標識と免疫組織化学に使用されている。
神経細胞系統マーカーによる運命決定
DNA標識は、神経系マーカーと組み合わせて使用して、新しい機能的脳細胞の運命を判定することができます。まず、組み込まれた標識ヌクレオチドを使用して、新しく分裂した娘細胞の集団を検出します。次に、タンパク質の発現における固有の違いによって特定の細胞タイプを判定し、これを免疫測定法の抗原として使用できます。たとえば、NeuN/Fox3およびGFAP は、ニューロン、グリア、および上衣細胞の検出によく使用される抗原です。Ki67は、細胞増殖の検出に最もよく使用される抗原です。一部の抗原は、特定の幹細胞段階の測定に使用できます。たとえば、幹細胞は多能性を維持するためにsox2遺伝子を必要とし、 CNS 組織内の幹細胞の持続的な集中を検出するために使用されます。タンパク質のネスチンは中間径フィラメントであり、軸索の放射状の成長に不可欠であるため、新しいシナプスの形成を検出するために使用されます。
Cre-Lox組み換え
いくつかの遺伝子追跡研究では、プロモーターをlacZやGFP遺伝子などのレポーター遺伝子に結合させるためにcre-lox組換えを利用しています。[50] [53]この方法は細胞分裂と標識の長期的な定量化に使用できますが、前述の手順は短期的な定量化にのみ有効です。
ウイルスベクター
最近では、特定の種類の細胞でのみ発現する特定のマーカー（通常はGFPなどのタンパク質蛍光体）をコードする遺伝情報を挿入するために、組み換えウイルスを使用することが一般的になってきている。マーカー遺伝子はプロモーターの下流に挿入され、そのプロモーターに結合する転写因子を含む細胞でのみそのマーカーの転写が行われる。例えば、組み換えプラスミドには、主にニューロンで発現するタンパク質であるダブルコルチンのプロモーターが、 GFPをコードする配列の上流に含まれている場合があり、これにより、感染した細胞は青色から紫外線の範囲の光にさらされると緑色の蛍光を発するようになる[54]一方、ダブルコルチンを発現していない細胞は、プラスミドが含まれていても影響を受けない。多くの細胞にはプラスミドと蛍光体自体の複数のコピーが含まれており、感染した細胞の系統に沿って蛍光特性が伝達されるようになっている。
神経幹細胞や神経前駆細胞など、ニューロンを生み出す細胞にラベルを付けることにより、新しく作られたニューロンの生成、増殖、さらには移動を追跡することができます。[55]ただし、プラスミドは長期間安定していますが、そのタンパク質産物の半減期は非常に変動し、複製回数によっては蛍光が減少したり、薄まって見えなくなることもあります。そのため、この方法はニューロン自体よりも、自己相似性の神経前駆細胞や神経幹細胞を追跡する方が有用です。ウイルスベクターによる遺伝物質の挿入は、特定の組織領域内の細胞の総数に比べて散発的で頻度が低い傾向があるため、細胞分裂の定量化は不正確になります。ただし、上記の方法では、細胞がいつ誕生したか、また完全な細胞形態に関する非常に正確なデータを得ることができます。[56]
神経新生を阻害する方法
成体神経新生の役割を分析する多くの研究では、神経新生の阻害を模倣して特定の脳領域の細胞増殖を阻害する方法を利用して、行動への影響を観察しています。[13]
薬理学的阻害
薬理学的阻害は多くの利点があるため、さまざまな研究で広く使用されています。一般に、放射線照射などの他の方法に比べて安価で、さまざまな種に使用でき、対象者に対する侵襲的な処置や手術を必要としません。
しかし、これらの阻害剤は特定の領域での増殖を阻害するために使用できないため、他のシステムが影響を受け、非特異的な影響が生じるという、いくつかの課題があります。これらの影響を回避するには、神経新生に関係のないシステムへの影響を最小限に抑えるための最適な投与量を決定するためのさらなる研究が必要です。
成人の神経新生に対する一般的な薬理学的阻害剤は、化学療法剤であるメチルアゾキシメタノール酢酸塩 (MAM) です。研究でよく使用されるその他の細胞分裂阻害剤は、シタラビンとテモゾロミドです。
薬理遺伝学
成人の神経新生の影響を研究するために使用される別の方法は、薬理遺伝学モデルを使用することです。これらのモデルは、神経新生の特定の前駆物質と特定の幹細胞プロモーターをターゲットにすることで、より特異性を高めることができるため、薬理学的方法とは異なる利点があります。また、特定の薬物の相互作用による時間的特異性も考慮されます。これは、脳の他の領域が正常に発達した後の成人期の神経新生を特に調べるのに役立ちます。
単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ (HSV-TK) は、成人の神経新生を阻害するために抗ウイルス薬と併用された研究で使用されています。グリア線維性酸性タンパク質とネスチン発現を使用して幹細胞を標的とすることで機能します。これらの標的幹細胞は、抗ウイルス薬にさらされると、細胞増殖ではなく細胞死を起こします。
Cre タンパク質は、タモキシフェンによる治療によって遺伝子変化を起こす幹細胞を標的とする際にもよく使用されます。
放射線照射
放射線照射は、何かまたは誰かの一部を放射線にさらすプロセスであり、成人の神経新生を非常に特異的に阻害する方法です。他のシステムへの影響や非特異的な影響を避けるために、脳をターゲットにすることができます。特定の脳領域をターゲットにすることもできます。これは、脳のさまざまな領域での成人の神経新生が行動にどのように影響するかを判断する上で重要です。
これまでにも成体ラットで放射線照射が試験されており、認知機能に大きな変化は報告されていない。しかし、この研究では放射線照射が海馬に向けられたときに神経新生の進行が停止した。[57]
しかし、放射線照射は他の方法よりも費用がかかり、また、訓練された人員と大型の設備が必要になります。
海馬における成体神経新生の阻害
多くの研究では、ラットやマウスなどの他の哺乳類の成体神経新生を阻害すると、その行動にどのような影響が及ぶかが観察されています。[13]海馬における成体神経新生の阻害は、学習と記憶、条件付け、調査行動にさまざまな影響を及ぼすことが示されています。
海馬における成体神経新生を欠くラットを対象とした研究では、恐怖条件付けの障害が見られた。[58]海馬における成体神経新生の阻害は、調査を伴う課題における行動の変化にも関連している。[59]また、成体神経新生を欠くラットは、文脈的恐怖に対する文脈的凍結行動の減少や、空間位置の学習障害も示す。[60] [61]
パターン分離への影響
前述の研究で見られる学習と記憶の変化は、パターン分離を制御する成人の神経新生の役割に関連していると考えられています。[13]パターン分離は、「類似の入力から冗長性を取り除き、イベントを互いに分離して干渉を減らし、さらにより直交的でまばらで分類された出力セットを生成するプロセス」と定義されています。[62]
このパターン分離の障害は、他の学習や記憶の課題で見られる障害を説明できるかもしれない。干渉を減らす能力が低下すると、新しい記憶の形成と保持がより困難になる可能性があるが[13]、行動結果の解釈には限界があるため、学習とパターン分離における神経新生の影響を区別することは難しい。[63]
研究によると、成体ニューロン新生が阻害されたラットは、文脈化された恐怖条件付けを区別して学習することが困難であることが示されています。[ 13]成体ニューロン新生が阻害されたラットは、類似した文脈を区別する必要がある場合、分化凍結にも障害が見られます。 [64]これは、放射状アーム迷路テストでアームが離れているときよりも近いときの空間認識にも影響します。[65]さまざまなパターン分離テストにおけるニューロン新生の影響を評価する行動研究のメタ分析では、文献には例外もありますが、ニューロン新生の除去がパフォーマンスに一貫した影響を与えることが示されています。[63]
行動抑制への影響
行動抑制は、ネズミや他の動物にとって、脅威や注意を必要とするその他の事態に応じて状況を再評価するために、現在行っていることを中断する上で重要です。[13]
海馬を損傷したラットは、猫の匂いなどの脅威にさらされても行動抑制が少なくなります。[66]成長中のラットの歯状回の正常な細胞増殖と発達の阻害は、見知らぬ成体の雄ラットにさらされたときの行動抑制の一例である凍結反応も損ないます。[67]
行動抑制の障害は学習と記憶のプロセスにも関係しており、間違った答えや行動を抑制するにはその反応を抑制する能力が必要である。[13]
意味合い
学習における役割
成人の神経新生の機能的関連性は不明であるが[68]、海馬の成人の神経新生が学習と記憶に重要であるという証拠がいくつかある。[69]神経新生の増加と認知機能の向上との関係については、新しいニューロンが記憶容量を増やす、[70]記憶間の干渉を減らす、[71]または記憶に時間に関する情報を追加する[72]ことを示す計算理論など、複数のメカニズムが提案されている。 神経新生の速度は成人期に大幅に変化しないことから、特定の年齢の若いニューロンが記憶すべきイベントの固有の特徴を表す仲間と安定した新しいシナプスを確立する能力の増加に頼るだけで、固有のエピソード記憶を作成できると提案されている[73] 。神経新生の除去を目的とした実験では決定的な結果が得られなかったが、いくつかの研究では、いくつかの種類の学習では神経依存性があると提案され[74]、他の研究では効果がないと考えられている。[75]研究では、学習行為自体がニューロンの生存率の向上に関連していることが実証されている。[76]しかし、成人の神経新生があらゆる種類の学習にとって重要であるという全体的な知見は曖昧である。
アルツハイマー病
いくつかの研究では、海馬の神経新生が減少するとアルツハイマー病（AD）の発症につながる可能性があることが示唆されています。 [77]しかし、AD患者はニューロン損失を補うために、アモン角のCA1領域（AD海馬病変の主要領域）で神経新生が増加しているという仮説を立てている人もいます。 [78]神経新生とアルツハイマー病の関係の正確な性質は不明ですが、インスリン様成長因子1刺激による神経新生は海馬可塑性に大きな変化をもたらし、アルツハイマー病の病理に関与しているようです。[79] 神経ステロイドであるアロプレグナノロンは、脳内での神経新生の継続を助けます。脳内のアロプレグナノロンのレベルは、老年期とアルツハイマー病で低下します。[80]アロプレグナノロンは、神経新生の障害を回復させることにより、アルツハイマー病のマウスモデルの認知障害を回復させることが示されています。 [81] Eph受容体とエフリンシグナル伝達は海馬における成人の神経新生を制御することが示されており、ADのいくつかの症状を治療するための潜在的な標的として研究されてきました。[82] ApoE、PS1、APPなどのADの病理に関連する分子も、海馬における成人の神経新生に影響を与えることがわかっています。[83]
統合失調症
研究によると、統合失調症の患者は海馬の容積が小さく、これは成人の神経新生の減少が原因と考えられています。したがって、この現象は、この病気の多くの症状の根本的な原因である可能性があります。さらに、いくつかの研究論文では、ジストロブレビン結合タンパク質 1 (DTNBP1)、ニューレグリン 1 (NRG1)、統合失調症で破壊された 1 (DISC1)、ニューレグリン 1 受容体 (ERBB4) の 4 つの遺伝子が、ニューロンの正常な再生のこの欠陥の原因である可能性があると言及されています。[84] [85]うつ病と統合失調症の類似性は、2 つの病気の間に生物学的なつながりがある可能性があることを示唆しています。ただし、この関係を明確に証明するには、さらに研究を行う必要があります。[86]
ストレスとうつ病
現在では多くの人が、ストレスがうつ病発症の最も重要な要因であると考えています。上で述べたように、海馬細胞はストレスに敏感で、神経新生を減少させる可能性があります。この領域は、うつ病の原因と治療法を調べる際に頻繁に考慮されるようになっています。研究では、ラットの副腎を摘出すると歯状回での神経新生が増加することが示されている。[87]副腎は、ストレス因子に反応してコルチゾールを生成する役割を担っており、この物質が慢性的に生成されると、セロトニン受容体のダウンレギュレーションを引き起こし、ニューロンの誕生を抑制します。[88]同じ研究で、正常な動物にコルチコステロンを投与すると、逆の効果として神経新生が抑制されることが示されました。 [87]この病気に投与される最も一般的な抗うつ薬は選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）[89]であり、その有効性は神経新生によって説明できるかもしれません。正常な脳では、セロトニンの増加は海馬とのつながりを通じて副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン（CRH）の抑制を引き起こす。セロトニンは室傍核に直接作用してCRHの放出を減少させ、青斑核におけるノルエピネフリンの機能を抑制する。[87] CRHが抑制されるため、CRHレベルの上昇に関連する神経新生の減少も逆転する。これにより、特に海馬歯状回の5-HT1a受容体でより多くの脳細胞が生成され、うつ病の症状を改善することが示されている。通常、ニューロンが成熟するには約3〜6週間かかり、[90]これはSSRIが効果を発揮するのにかかる時間とほぼ同じである。この相関関係は、SSRIが神経新生を介してうつ病の症状を軽減するという仮説を強固にする。神経科学者の中には、ごく少数の新生ニューロンが実際に既存の神経回路に統合されることから、神経新生が機能的に重要であるかどうかについて懐疑的な見方を示す者もいる。しかし、最近の研究では、非ヒト霊長類（NHP）の新生海馬ニューロンに放射線を照射し、抗うつ薬の効能には神経新生が必要であることを実証した。[91]
成人で生まれたニューロンは、ストレスの調節に役割を果たしているようです。[92] [93]研究では、神経新生と特定の抗うつ薬の有益な作用が関連付けられており、海馬の神経新生の減少とうつ病との関連が示唆されています。[94] [95]先駆的な研究で、科学者は、マウスへの抗うつ薬投与の行動上の利点は、神経新生がX線照射技術で妨げられると逆転することを実証しました。 [96]実際、新生ニューロンは、 GABA受容体の差次的発現により、古いニューロンよりも興奮しやすいです。[97]したがって、これらのニューロンがHPA軸（生理的ストレス）の負のフィードバック機構における海馬の役割を増強し、おそらく扁桃体（刺激に対する恐怖反応を担う脳の領域）を抑制するというモデルが妥当です。[曖昧]確かに、成人の神経新生の抑制は、軽度のストレスの状況でHPA軸のストレス反応の増加につながる可能性があります。[92]これは、ストレス解消活動（学習、新しいが無害な環境への曝露、運動）と神経新生レベルの増加を関連付ける多くの研究結果や、生理的ストレス（コルチゾール）または心理的ストレス（孤立など）にさらされた動物では新生ニューロンのレベルが著しく低下するという観察結果と一致しています。慢性的なストレス条件下では、抗うつ薬による新生ニューロンの増加により、ストレス反応に対する海馬依存性制御が改善されます。新生ニューロンがなければ、抗うつ薬はストレス反応の調節を回復できず、回復は不可能になります。[93]
いくつかの研究では、学習と記憶がうつ病に関連しており、神経新生が神経可塑性を促進する可能性があるという仮説が立てられています。ある研究では、気分は基本的に可塑性によって制御されており、化学によって制御されているわけではないと提唱されています。したがって、抗うつ薬による治療の効果は、可塑性の変化に続発したものに過ぎません。[98]しかし、別の研究では、抗うつ薬と可塑性の相互作用が実証されており、抗うつ薬フルオキセチンは成体ラットの脳の可塑性を回復させることが示されています。[99]この研究の結果は、抗うつ薬による治療は可塑性の変化に続発するのではなく、可塑性を促進する可能性があることを示唆しています。
大うつ病性障害
研究によると、成人の海馬神経新生は大うつ病性障害（MDD）と逆相関していることが示されている。[100]大うつ病性障害の動物モデルの海馬では神経新生が減少しており、抗うつ薬や電気けいれん療法など、この障害の多くの治療法は海馬神経新生を増加させる。大うつ病性障害の患者の海馬神経新生の減少は、この障害にも関連するグルココルチコイドと呼ばれるストレスホルモンの高レベルに関連している可能性があるという理論がある。海馬は、グルココルチコイドレベルが高いときに、視床下部-下垂体-副腎系にグルココルチコイドの産生を減らすように指示する。したがって、海馬の機能不全は、大うつ病性障害の患者の慢性的に高いグルココルチコイドレベルを説明できるかもしれない。しかし、いくつかの研究では、大うつ病性障害の患者では海馬神経新生が低下しておらず、海馬神経新生が変化しても血中グルココルチコイド濃度は変化しないことが示唆されているため、関連性はまだ不明です。
パーキンソン病
パーキンソン病は、黒質のドーパミン作動性ニューロンが進行性に喪失する神経変性疾患である。胎児ドーパミン作動性前駆細胞の移植により、罹患患者の臨床症状を改善できる細胞補充療法の可能性が開かれた。[101]近年、科学者らは、成体哺乳類の脳内に、特にドーパミン作動性表現型の新しいニューロンを生成する可能性のある神経幹細胞が存在するという証拠を示した。[102] [ 103] [104]げっ歯類における実験的なドーパミン枯渇は、脳室下層と顆粒下層の両方で前駆細胞の増殖を減少させる。[105]増殖は、D2様（D2L）受容体の選択的アゴニストによって完全に回復する。[105] 神経幹細胞は、神経新生が恒常的に進行している神経性脳領域だけでなく、通常の生理学的条件下では神経新生が起こらないと考えられている中脳や線条体などの非神経性領域でも特定されています。[101]最近の研究では、線条体で実際に神経新生があることが示されています。[106]体内の 成体神経幹細胞を制御する因子の詳細な理解は、最終的には、自己内因性神経幹細胞を動員して変性したニューロンを置き換えることにより、パーキンソン病などの神経変性疾患に対する優れた細胞治療につながる可能性があります。[101]
外傷性脳損傷
外傷性脳損傷のメカニズムはさまざまで、鈍的または穿通性外傷を引き起こし、興奮毒性を伴う一次および二次損傷と比較的広範囲の神経細胞死を引き起こします。対テロ戦争の結果としての外傷性脳損傷の数が膨大であるため、外傷性脳損傷の病態生理学、神経保護介入、および修復神経新生を促す可能性のある介入をより深く理解するために、膨大な量の研究が行われてきました。プロゲステロン、エストロゲン、アロプレグナノロンなどのホルモン介入は、外傷性脳損傷後の炎症反応を減らして神経細胞死を阻害する可能性のある神経保護剤として、ここ数十年にわたって精力的に研究されてきました。[107] [108] [109] [110]成体神経新生の再生能力を欠くげっ歯類では、α7ニコチン性アセチルコリン受容体作動薬PNU-282987の投与後に損傷した網膜で幹細胞が活性化することが確認されており、その後の外傷性脳損傷後の哺乳類における神経新生の活性化を調べる研究が行われている。[111]現在、ヒト集団で使用するための第III相臨床試験に合格した医療介入はない。
睡眠不足の影響
ある研究では、睡眠不足がげっ歯類の海馬の神経新生の減少と関連していることが示されています。観察された減少のメカニズムとして提案されているのは、グルココルチコイドレベルの上昇です。2週間の睡眠不足は神経新生の抑制剤として作用し、通常の睡眠に戻ると元に戻り、正常な細胞増殖の一時的な増加にさえ転じることが示されました。[112]より正確には、コルチコステロンのレベルが上昇すると、睡眠不足によりこのプロセスが阻害されます。それでも、慢性的な睡眠不足後の神経新生は2週間後に正常レベルに戻り、一時的に神経新生が増加します。[112]これは認識されていますが、一時的な糖尿病性低血糖状態の間に示される血糖要求量は見過ごされています。米国糖尿病協会は、一時的な低血糖状態で見られる偽老年症や興奮を数多く文書化しています。血糖値の減少と神経活動および気分との関連を適切に実証するには、さらに多くの臨床文書が必要です。
一方、短期間の睡眠不足は人間に抗うつ効果があることが知られています。動物モデルでは、成人の神経新生が増加し、うつ病のような行動が減少します。[113]
影響を与える要因
老年期の変化
老齢動物の海馬では神経新生が大幅に減少しており、これが海馬機能の加齢性低下と関連している可能性を示唆している。例えば、老齢動物の神経新生率は記憶を予測するものである。[114]しかし、老齢動物の新生細胞は機能的に統合されている。[115]神経新生は生涯にわたって起こることを考えると、海馬は成人期に着実に大きくなり、そのため老齢動物の顆粒細胞の数が増えると予想されるかもしれない。しかし、これは当てはまらず、増殖は細胞死によってバランスが取れていることを示している。したがって、海馬機能と関連しているのは海馬への新しいニューロンの追加ではなく、むしろ顆粒細胞のターンオーバー率であると思われる。[116]
運動の効果
科学者らは、自発的な運動という形での身体活動が、マウスやラットの海馬における新生ニューロンの数の増加をもたらすことを明らかにした。[117] [118] これらの研究や他の研究は、両種において身体運動によって学習能力を高めることができることを示している。[117]最近の研究では、脳由来神経栄養因子とインスリン様成長因子1が、運動誘発性神経新生の重要なメディエーターであることが示されている。[118] [119]運動はBDNFの産生を増加させるとともに、NMDA受容体のNR2Bサブユニットの産生を増加させる。[118]運動は、血流から海馬を含む脳の様々な領域へのIGF-1の取り込みを増加させる。さらに、IGF-1は海馬におけるc-fos発現を変化させる。IGF-1が阻害されると、運動はもはや神経新生を誘発しない。[119]他の研究では、気分を高揚させるホルモンであるβエンドルフィンを産生しないマウスを運動させたところ、神経新生に変化は見られなかったことが実証された。しかし、運動とともにこのホルモンを産生するマウスでは、新生細胞とその生存率の増加が見られた。[120]運動による神経新生と学習能力の向上との関連はまだ不明であるが、この研究は老化やアルツハイマー病 の分野に大きな影響を与える可能性がある。
カンナビノイドの効果
いくつかの研究では、カンナビノイドの刺激により、胚性幹細胞と成体幹細胞の両方から海馬の新しい神経細胞が成長することが示されています。2005年にサスカチュワン大学で行われたラットの臨床研究では、海馬の神経細胞の再生が示されました。[121]研究では、マリファナの主な精神活性成分であるTHCに似た合成薬物が脳の炎症をある程度保護し、高齢になっても記憶力が向上する可能性があることが示されています。これは、新しいニューロンの生成にも影響を与える可能性のあるシステム内の受容体によるものです。[122] それにもかかわらず、ラトガース大学の研究では、THC投与後にラットの海馬での活動電位の同期がどのように変化するかが実証されました。同期の欠如は、標準的な記憶テストのパフォーマンスの低下と一致していました。[123] 最近の研究では、大麻の天然カンナビノイドであるカンナビジオール（CBD）は、学習には影響を及ぼさず、成人の神経新生を増加させることしかし、THCは学習を阻害し、神経新生には影響を及ぼさなかった。[124] 大麻使用者の毛髪分析におけるCBD対THC比の上昇は、右海馬の灰白質の減少に対する保護と相関している。[125] CBDはまた、現在大麻の影響下にある人々の散文想起および視空間連合記憶の障害を軽減することが観察されており、[126] [127]多量のTHC曝露に対する神経保護効果を示唆している。神経新生は神経保護効果に役割を果たしている可能性があるが、さらなる研究が必要である。
いくつかの研究では、THCと海馬神経新生の間に正の関連があることが報告されている。[128] [129]そのうちのいくつかは二相性効果を仮定しており、[128]いくつかは、負の効果の一部は特定の時期の曝露による神経適応に起因する可能性があり、それが元に戻る可能性があると述べている。[130]
規制
多くの要因が海馬の神経新生の速度に影響を与える可能性がある。運動と栄養豊富な環境は、ニューロンの生存と、新生細胞の既存の海馬への統合を促進することが示されている。[131] [132] [133] [134]もう一つの要因は中枢神経系の損傷であり、神経新生は脳虚血、[135] てんかん発作、[136]細菌性髄膜炎[137]の後に起こる。一方、慢性ストレス、ウイルス感染、加齢などの状態は、ニューロンの増殖を減少させる可能性がある。[138] [139] [140] [121] 血液内の循環因子は神経新生を低下させる可能性がある。健康な高齢者では、特定のケモカインの血漿および脳脊髄液レベルが上昇している。マウスモデルでは、これらのケモカインの血漿レベルは神経新生の減少と相関しており、神経新生は特定の全体的な加齢依存の全身的変化によって調節される可能性があることを示唆している。これらのケモカインには、マウスとヒトの染色体に高度に局在するCCL11、CCL2、CCL12が含まれ、老化における遺伝子座に関係している。[69]別の研究では、グリアによって生成されるサイトカイン IL-1beta が関係していることが示唆された。その研究では、IL-1 を阻害すると、ウイルス感染によって引き起こされる神経新生の重篤な障害を部分的に予防できることが判明した。[141]
エピジェネティック制御も神経新生に大きな役割を果たしている。DNAメチル化は、 Dlx2、Neurog2、Sp8などのニューロン遺伝子の制御を通じて、出生後の神経新生における脳室下帯の成体神経幹細胞の運命決定に重要である。miR-124やmiR-9などの多くのマイクロRNAは、発達中の皮質の大きさと層構造に影響を及ぼすことが示されている。[142]
エフリンA2とエフリンA3は成体神経新生を負に制御することが示されている。[143]
歴史
サンティアゴ・ラモン・イ・カハールなどの初期の神経解剖学者は、神経系は固定されており再生不可能であると考えていました。成体哺乳類の大脳皮質における神経新生の最初の証拠は、1962年にジョセフ・アルトマンによって発表され、 [51] 1963年には海馬の歯状回における成体神経新生の実証が続きました。 [144] 1969年、ジョセフ・アルトマンは、嗅球における成体生成顆粒細胞ニューロンの源として吻側移動路を発見し命名しました。 [145] 1980年代まで、初期の研究では細胞増殖を証明する最も直接的な方法、すなわち3H-チミジンオートラジオグラフィーが使用されていたにもかかわらず、科学界はこれらの発見を無視していました。その頃までに、シャーリー・ベイヤー[146] [147]（およびマイケル・カプラン）は、哺乳類（ラット）で成体ニューロン新生が存在することを再度示し、ノッテボームは鳥類で同じ現象を示したことで[148]、このテーマへの関心が新たに高まりました。1990年代の研究[149] [150]により、ようやく成体ニューロン新生の研究が主流になりました。また、1990年代初頭には、海馬ニューロン新生が非ヒト霊長類とヒトで実証されました。[151] [152] 最近では、成体ウサギの小脳におけるニューロン新生も特徴付けられています。[153]さらに、一部の著者（特にエリザベス・グールド）は、大脳新皮質を含む、ニューロン新生と通常は関連付けられていない脳の領域でも成体ニューロン新生が発生する可能性があると示唆しています。[154] [155] [156]しかし、他の研究者[157]は、これらの発見の科学的証拠に疑問を呈し、新しい細胞はグリア細胞起源である可能性があると主張している。最近の研究では、神経幹細胞に対するGABAの調節効果が明らかにされている。脳全体にわたるGABAのよく知られた抑制効果は、幹細胞を休眠状態にするきっかけとなる局所回路にも影響を及ぼす。彼らは、ジアゼパム（バリウム）にも同様の効果があることを発見した。[158]
参照
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外部リンク
- ウェルズリー大学による神経新生の簡潔な入門
- ラファイエット大学の神経新生に関する総合的なウェブサイト
- 成人の神経新生に関する初期の文献
- 成人の脳における神経新生 — Fred H. Gage と Henriette van Praag
- 「神経新生とパーキンソン病」
- 成人の神経新生に関する Scholarpedia の記事
- 「神経科学の動向」2001 年 10 月 10 日 (マイケル S. カプラン医学博士、博士)
- ニューヨークタイムズ：研究により脳が新しい細胞を成長させることが判明
- マイケル・スペクター：脳を再考する 2019-06-30 アーカイブ済みウェイバックマシン— カナリアの歌が科学の基本原理を覆す
- 神経新生実験 — 成人の神経新生に関する記事シリーズ
- シード誌：自己の再発明 — 神経新生分野の歴史的背景とこの研究の意味
- BBCラジオ4: 記憶体験 — 使わなければ失う
- PBS: 心を変える 2015-09-24 にWayback Machineでアーカイブ— 自分の脳を育てる
- Lobes of Steel: 有酸素運動は神経新生を促進するようだ、ニューヨークタイムズ、2007 年 8 月 19 日。
ウィキメディア・コモンズの神経新生に関連するメディア