脳室下帯

脳室下帯（SVZ ）は、脊椎動物の脳の各側脳室の外壁に位置する領域である。^[2]これは、胎児と成体の脳の両方に存在している。胎児期において、SVZは神経前駆細胞を含む二次増殖帯を指し、神経前駆細胞は神経発生の過程で分裂してニューロンを生成する。^[3]脳と脊髄の主な神経幹細胞は放射状グリア細胞と呼ばれ、代わりに脳室帯（VZ）に存在している（VZは発達中の脳室の内側を覆っているため、このように呼ばれている）。^[4]

背側終脳に位置する発達中の大脳皮質において、SVZとVZは成人には存在しない一時的な組織である。^[4]しかし、腹側終脳のSVZは生涯にわたって持続する。成人のSVZは、厚さや細胞密度、細胞構成が変化する4つの異なる層^{[5]から構成される。}海馬の歯状回とともに、SVZは成体哺乳類の脳で神経新生が起こることがわかっている2つの場所のうちの1つである。^{[6]成体SVZの神経新生は}介在ニューロンの神経芽細胞前駆細胞の形をとり、前頭遊走路を通って嗅球に移動する。SVZは、脳損傷後のアストロサイトの生成にも関与していると思われる。^[7]

最も内側の層（第 I 層）には、心室腔の内側を覆う単層（単層）の上衣細胞が含まれます。これらの細胞は頂端繊毛と、心室表面に対して平行または垂直に立ついくつかの基底膨張部を有します。これらの膨張部は、低細胞層（第 II 層）と相互接続するアストロサイト突起と密接に相互作用する可能性があります。 ^[5]

二次層（第 II 層）は、前者と隣接する細胞間隙を提供し、機能的に相関するグリア線維性酸性タンパク質（GFAP）陽性アストロサイト突起のネットワークを含むことが示されている。この突起は結合複合体にリンクされているが、まれな神経細胞体を除いて細胞体は欠いている。この層の機能はヒトではまだ不明であるが、第 I 層と第 II 層のアストロサイトと上衣の相互接続は、神経機能の調節、代謝恒常性の確立、および/または発達中の神経幹細胞の増殖と分化の制御に作用する可能性があるという仮説が立てられている。この層のこのような特徴は、高等哺乳類にのみ共通する移動細胞を持つことが示されているウシ SVZ の相同層との類似性を考えると、初期発達の名残または細胞移動の経路として機能する可能性がある。^[5]

3 番目の層 (第 3 層) は、アストロサイトの細胞体のリボンを形成し、体内で増殖し、体外で自己複製能力を持つ多能性神経球を形成できるアストロサイトのサブポピュレーションを維持していると考えられています。リボン内にはオリゴデンドロサイトと上衣細胞がいくつか見つかっていますが、その機能は不明であるだけでなく、この層に存在するアストロサイトの集団と比較して珍しいものです。第 3 層に存在するアストロサイトは、電子顕微鏡で 3 つの集団に分けることができますが、独自の機能はまだ認識されていません。最初のタイプは、主に第 2 層に見られる、長く水平な接線方向の突起を持つ小さなアストロサイトです。2 番目のタイプは、第 2 層と第 3 層の間、およびアストロサイトのリボン内に見られ、その大きなサイズと多くの細胞小器官が特徴です。3 番目のタイプは、通常、海馬のすぐ上の側脳室に見られ、サイズは第 2 タイプに似ていますが、細胞小器官はほとんど含まれていません。^[5]

4番目で最後の層（第IV層）は、アストロサイトのリボンがある第III層と脳実質との間の移行領域として機能します。この領域にはミエリンが多く存在することで識別されます。^[5]

SVZには4種類の細胞タイプが存在する：^[8]

1. 繊毛上衣細胞（E型）：脳室腔に面して位置し、脳脊髄液を循環させる働きをします。

2. 増殖性神経芽細胞（タイプA）：PSA-NCAM（NCAM1）、Tuj1（TUBB3 ）、Huを発現し、嗅球へ順番に移動する。

3. 増殖が遅い細胞（タイプB）：ネスチンとGFAPを発現し、移動するタイプA神経芽細胞を包む機能を果たす^[9]

4. 活発に増殖する細胞またはトランジット増幅前駆細胞（タイプC）：ネスチンを発現し、領域全体の鎖の間に間隔を置いてクラスターを形成する^[10]

SVZは成体脳における神経新生と自己再生ニューロンの既知の部位であり、^[11]相互作用する細胞タイプ、細胞外分子、およびそのような細胞増殖を促進する局所的なエピジェネティック制御により、そのような役割を果たしています。歯状回の顆粒下帯とともに、脳室下帯は成体神経新生のプロセスにおいて神経幹細胞（NSC）の供給源として機能します。げっ歯類、サル、およびヒトの成体脳において、増殖する細胞の最大集団がここにあります。^{[12] 2010年には、神経}幹細胞 と神経前駆細胞（NPC）のバランスが、上皮成長因子受容体シグナル伝達経路とNotchシグナル伝達経路の相互作用によって維持されていることが示されました。^[13]

ヒトの脳ではまだ詳細に研究されていないが、げっ歯類の脳におけるSVZの機能は、ある程度まで調査され、その能力が定義されている。そのような研究により、二重機能アストロサイトがげっ歯類SVZの主要な細胞であることが判明している。このアストロサイトは、神経幹細胞としてだけでなく、他の細胞との相互作用を通じて神経新生を促進する支持細胞としても機能する。^[8]この機能は、 in vitroで神経幹細胞と協力的に相互作用して神経新生を促進するミクログリアおよび内皮細胞、ならびにテネイシンC（相互作用の境界を定義するのに役立つ）およびルイスX（成長因子およびシグナル伝達因子を神経前駆細胞に結合させる）などの細胞外マトリックス成分によっても誘導される。^[14]しかし、ヒトSVZは2つの点でげっ歯類SVZと異なる。 1つ目は、ヒトのアストロサイトは上衣層に近接しておらず、細胞体のない層によって分離されていることです。2つ目は、ヒトのSVZにはげっ歯類のSVZに見られる遊走神経芽細胞の鎖がないため、げっ歯類よりもヒトの神経細胞の数が少ないことです。^[2]このため、げっ歯類のSVZはSVZとその構造と機能の関係に関する貴重な情報源であることが証明されていますが、ヒトのモデルは大きく異なることが判明するでしょう。

エピジェネティック DNA修飾は、神経幹細胞の分化における遺伝子発現の制御において中心的な役割を果たしている。DNAメチルトランスフェラーゼDNMT3AによるDNA中のシトシンから5-メチルシトシン（5mC）への変換は、SVZで起こる重要なタイプのエピジェネティック修飾であると思われる。^[15]

^{さらに、現在の理論では、SVZ は脳腫瘍幹細胞 (BTSC) [16]}の増殖部位としても機能する可能性があると提唱されています。BTSC は、神経幹細胞と構造やニューロン、アストロサイト、オリゴデンドロサイトへの分化能力が似ています。研究により、BTSC の小集団は腫瘍を生成できるだけでなく、生来の自己複製能力と多能性能力によって腫瘍を維持できることが確認されています。このことから、BTSC が神経幹細胞から発生すると推論することはできませんが、私たち自身の細胞と、これほど大きな損傷を引き起こす可能性のある細胞との間に存在する関係について、興味深い疑問が生じます。^[要出典]

現在、SVZ のさまざまな側面が公的および民間セクターの個人によって研究されています。研究対象は、ニューロン新生、指向性ニューロン移動における SVZ の役割から、前述の腫瘍形成まで多岐にわたります。以下は、主に SVZ の 1 つの側面に焦点を当てた 3 つの異なる研究室グループの研究の概要です。これには、脳損傷後の細胞置換における SVZ の役割、NSC 増殖のシミュレーション、およびさまざまな腫瘍形成性癌における役割が含まれます。

ロマンコらはレビューの中で、急性脳損傷がSVZに与える影響を特徴づけた。全体として、著者らはSVZへの中程度の損傷は回復を可能にするが、より重度の損傷はその領域に永久的な損傷を引き起こすと結論付けた。さらに、SVZ内の神経幹細胞集団がこの損傷反応の原因である可能性が高い。^[17]

SVZ に対する放射線照射の効果から、照射できる放射線の量または線量は、主に腫瘍付近の正常細胞の耐性によって決まることがわかった。説明したように、放射線量の増加と加齢によって SVZ の 3 種類の細胞が減少したが、白質 壊死がないにもかかわらず SVZ の修復能力が観察された。これは、SVZ が徐々に脳の神経膠細胞を置き換えることができたためと考えられる。化学療法剤も SVZ への影響について試験された。化学療法剤は現在多くの疾患に使用されているが、中枢神経系に合併症を引き起こすからである。そのために、メトトレキサート(MTX) を単独で、および放射線と組み合わせて使用​​した結果、SVZ の全核密度の約 70% が枯渇していたが、神経芽細胞 (前駆細胞) が失われているにもかかわらず、SVZ NSC がそのような治療を受けていない被験者と同様にニューロスフェアを生成することがわかったのは注目に値する。脳への血液供給の中断に関連して、脳低酸素症/虚血(H/I) によっても SVZ の細胞数が 20% 減少し、線条体と大脳新皮質のニューロンの 50%が破壊されることがわかったが、SVZ で殺された細胞の種類は領域自体と同様に不均一であった。その後の検査で、各細胞の異なる部分が除去されたが、内側 SVZ の細胞集団はほとんど生きていたことが判明した。これにより、そのような細胞に一定の回復力が生じ、未分化の前駆細胞が虚血後に増殖集団として機能している可能性がある。機械的な脳損傷も、げっ歯類で観察されたように細胞の移動と増殖を引き起こし、細胞数を増加させる可能性があり、新しいニューロン細胞は生成されないという従来の考えを否定している。^[要出典]

結論として、このグループは、SVZ の細胞は、有害な影響に対して敏感であるため損傷を受けない限り、生涯を通じて新しいニューロンとグリア細胞を生成できることを突き止めました。したがって、SVZ は軽度の損傷後に自己回復することができ、脳の他の影響を受けた領域に代替細胞療法を提供できる可能性があります。^{[引用が必要]}

Decressacらは、脳室下帯における神経細胞の増殖に関するメカニズムを特徴づけ、分析する試みとして、神経ペプチド Y (NPY)の注入によりマウス脳室下帯における神経前駆細胞の増殖を観察した。^{[18] NPY は中枢神経系で一般的に発現するタンパク質で、}嗅上 皮および海馬における神経細胞の増殖を刺激することがこれまでに示されている。このペプチドの効果は、 BrdU標識および細胞表現型解析により観察され、神経芽細胞が前頭遊走路を通って嗅球(以前の実験を裏付ける) および線条体へ遊走する証拠が示された。このようなデータは、このようなペプチドの導入により神経新生が刺激されるという著者の仮説を裏付けている。^[要出典]

NPY は多くの生理学的および病理学的状態に関連する36アミノ酸 ペプチドであるため、発達中および成熟したげっ歯類の脳で広く発現する複数の受容体があります。ただし、このグループが実施した生体内研究では、Y1 受容体は、脳室下帯での発現増加を伴う NPY の誘導を介して特異的に媒介される神経増殖効果を示しました。Y1 受容体の同定は、このような有糸分裂イベントから発現した細胞の表現型が実際にはDCX + (線条体に直接移動する神経芽細胞) タイプの細胞であるという事実にも光を当てています。NPY 注射が線条体のドーパミン、GABA、およびグルタミン酸パラメータに及ぼす影響とともに、脳室下帯での神経新生を調節する (以前の研究) この発見は、前述の神経伝達物質の二次的調節因子である可能性があるため、まだ検討中です。^{[引用が必要]}

すべての研究に必要であるように、このグループは、その発見の応用について広い視野を持って実験を行い、脳室下帯の神経幹細胞の増殖を刺激することで、内因性脳修復の潜在的候補に利益をもたらす可能性があると主張しました。成人の神経新生のこの自然な分子調節は、薬理学的誘導体に加えて、試験された NPY や Y1 受容体などの適切な分子による治療と併用することで、線条体領域の神経変性疾患を管理可能な形態にすることができます。^{[引用が必要]}

潜在的な腫瘍形成における脳室下帯の役割を特徴付ける試みの中で、Quinones-Hinojosaらは、脳腫瘍幹細胞（BTSC）が、神経幹細胞に使用されるのと同様のアッセイによって脳腫瘍から分離できる幹細胞であることを発見した。 ^{[5]神経幹細胞の}ニューロスフィアに類似したクローン球を形成することで、これらのBTSCはin vitroでニューロン、アストロサイト、オリゴデンドロサイト に分化することができ、さらに重要なことに、低細胞濃度で腫瘍を開始し、自己複製能力を提供することができる。したがって、そのような自己複製能力を持つBTSCの小さな集団が、白血病や乳がんなどの疾患で腫瘍を維持していると提案された。^[要出典]

BTSC の起源は神経幹細胞 (NSC) であるという考えは、いくつかの特徴的な要因から導かれており、それらはいくつかの共通点を持っています。これらの特徴は図に示されています。

このグループは、SVZ が腫瘍形成において何らかの役割を果たしていることを示す証拠を提供しています。これは、ミトゲン受容体の保有とミトゲン刺激に対する反応、特に上皮成長因子受容体(EGFR) を発現する C 型細胞によって実証されており、これらの細胞は増殖性および侵襲性が非常に高いです。さらに、 SVZ 内のミクログリアと内皮細胞の存在は、神経新生を促進するとともに、SVZ からの神経芽細胞の方向性のある移動を可能にすることがわかりました。 ^{[引用が必要]}

最近、ヒトの SVZ は、脳腫瘍患者の表現型および遺伝子レベルで特徴付けられました。これらのデータから、患者の半数では SVZ が腫瘍形成部位であるのに対し、残りの患者では浸潤領域であることが明らかになりました。^[19]したがって、ヒトでは、この領域の NSC 生成と、除去または放射線照射後に二次腫瘍に取って代わられる原発腫瘍の一貫した自己再生細胞との間に関係が存在する可能性が明確にあります。^[要出典]

SVZ幹細胞が神経膠腫などの脳腫瘍の起源細胞であるかどうかはまだ明確に証明されていないが、高悪性度神経膠腫がSVZに浸潤または接触している患者では腫瘍の攻撃性と死亡率が上昇することを示唆する強力な証拠がある。^{[20] [21]}

前立腺癌では、腫瘍誘発性神経新生はSVZからの神経前駆細胞（NPC）の動員によって特徴付けられる。NPCは腫瘍に浸潤し、腫瘍の成長を刺激する自律神経（主にアドレナリンニューロン）に分化する。^[22]

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