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スクランブラーは、機能的なDAB1遺伝子を欠く自然発生的なマウス変異体であり、リーラーマウスに見られる表現型に類似している。[1]この系統は、1996年にスウィートらによって初めて記述された。 [2]
神経解剖学的異常
4番染色体上の自然発生的な常染色体 劣性スクランブラー変異は、リーリンタンパク質のシグナル伝達に関与するタンパク質であるdisabled-1をコードするDAB1の欠損を引き起こし、リーラー変異体ではこれが欠損している。[3] Dab1-scmホモ接合変異体は、小脳皮質、海馬、大脳新皮質における細胞の位置異常に関してリーラー様表現型を示す。[4] [5]プルキンエ細胞と顆粒細胞の変性は運動失調を引き起こす。[6] Reln mRNAレベルは正常であるにもかかわらず、Dab1-scm変異体はリーリンシグナル伝達に欠陥があり、disabled-1がリーリンの下流で作用することを示している。細胞異所性はDab1の標的破壊と同一である。[7] [8]
行動異常
Dab1-scm 変異体は、肉眼で明らかな広範囲の歩行運動（運動失調）を示す。飼育ケージ内では、特に壁に向かって立ち上がろうとするときによろめいたり転倒したりすることが多い。しかし、変異体は繁殖力があり、一世代から次の世代へと繁殖することができる。同じ背景系統の非運動失調対照群と比較して、Dab1-scm 変異体は、ロータロッドパフォーマンステストの運動協調性およびグリッド登攀テストで障害が見られた。[9]尾をつかまれると、病的な反射である四肢掴みが見られ、前肢または後肢を一緒につかむか、4 肢すべてを一緒にコウモリのような姿勢でつかむのが特徴である。[10]
Dab1-scm変異体は、体の震え、歩行異常、体重に基づいて、生後8日目に非運動失調対照群と区別されました。[11]生後15日目には、握力の低下と関連して、鉄棒テストと傾斜または垂直グリッドテストで運動協調障害が明らかになりました。生後22日目にはさらなる違いが検出され、成体年齢での評価では、永続的な運動変化を示唆する障害が明らかになりました。
成体では、Dab1(scm)変異体は、静止ビーム、コートハンガー、回転棒テストで運動協調障害を示したが、オープンフィールドではより活発であった。Dab1(scm)変異体は、高架式プラス迷路でも不安が少なかったが、出現テストでは潜伏期間が長かった。変異体と対照群を比較すると、シトクロム酸化酵素（COX）活性で測定された局所脳代謝の変化は、主に小脳と密接に関連する構造で発生した。[12]
運動障害に加えて、成体のDab1-scm変異体は、グルーミング行動の異常を特徴とし、特に、同じ背景系統の非運動失調対照群よりもグルーミングの回数が短い。ただし、後部よりも前部のグルーミング（顔を洗ったり前肢を舐めたり）を先に行うという正常な頭尾方向の順序は示す。[13] Dab1-scm変異体はまた、自発的な交代行動の速度が低下し、目に見えるプラットフォームに向かって泳ぐ際の視覚運動制御に障害があることも特徴とする。[14]
参考文献
- ^ González JL、Russo CJ、Goldowitz D、Sweet HO、Davisson MT、Walsh CA。スクランブラーの生年月日と細胞マーカー分析：リーラーのような表現型で皮質の発達に影響を与える新しい変異。J Neurosci 17、9204–11、1997、PMID 9364067
- ^ Sweet HO、Bronson RT、Johnson KR、Cook SA、Davisson MT。Scrambler、神経細胞の移動異常を伴うマウスの新しい神経学的変異。Mamm Genome 7、798–802、1996、PMID 8875886
- ^ Rice DS、Sheldon M、D'Arcangelo G、 Nakajima K、Goldowitz D、Curran T。Disabled-1 は、哺乳類の脳の層状組織を制御するシグナル伝達経路において、Reelin の下流で作用します。Development 125、3719-29、1998、PMID 9716537
- ^ Sheldon M、Rice DS、D'Arcangelo G、Yoneshima H、Nakajima K、Mikoshiba K、Howell BW、Cooper JA、Goldowitz D、Curran T. Scrambler と yotari は、マウスで disabled 遺伝子を破壊し、reeler のような表現型を生成します。Nature 389、730-3、1997、PMID 11784791
- ^ Weiss KH、Johanssen C、Tielsch A、Herz J、Deller T、Frotscher M、Förster E. リーラーマウス、スクランブラーマウス、ApoER2/VLDLR欠損マウスの歯状回における放射状グリア細胞足場の奇形。J Comp Neurol 460、56-65、2003、PMID 12687696。
- ^ Goldowitz D、Cushing RC、Laywell E、D'Arcangelo G、Sheldon M、Sweet HO、Davisson M、Steindler D、Curran T。リーリンの存在にもかかわらず、スクランブラー変異マウスではリーラーに特徴的な小脳の混乱がみられる。J Neurosci 17: 8767-77、1997、PMID 9348346
- ^ Gallagher E、Howell BW、Soriano P、Cooper JA、Hawkes R. 障害のある（mdab1-1）マウスの小脳異常。J Comp Neurol 402、238-51、1998、PMID 9845246
- ^ Howell BW、Hawkes R、Soriano P、Cooper JA。発達中の脳の神経細胞の位置は、マウスのdisabled-1によって制御される。Nature 389、733-7、1997、PMID 9338785
- ^ Lalonde R、Strazielle C. Dab1(scm) (scrambler) 変異マウスの感覚運動学習。Behav Brain Res 218、350-2、2011、PMID 21167868
- ^ Lalonde R、Strazielle C. 四肢を握る反応に影響を与える脳の領域と遺伝子。Brain Res Rev 67、252-9、2011、PMID 21356243
- ^ Jacquelin C、Strazielle C、Lalonde R. Dab1(scm) (scrambler) 変異マウスの発達 期および成体期の神経機能。Behav Brain Res 226、265-73、2012。PMID 21945093
- ^ Jacquelin C、Lalonde R、Jantzen-Ossola C、Strazielle C。Dab1(scm) (scrambler) 変異マウスの神経行動 学的パフォーマンスと脳の局所代謝。Behav Brain Res 252、92-100、2013。PMID 23707934
- ^ Lalonde R、Lefebvre A、Jacquelin C、Strazielle C. Dab1- scm（スクランブラー）変異マウスの異常なグルーミング活動。Behav Brain Res 233: 24-28、2012。PMID 22561124
- ^ Jacquelin C、Strazielle C、 Lalonde R. Dab1scm（スクランブラー）変異マウスにおける自発的交替と空間学習。Brain Res Bull 87、383-86、2012。PMID 22245534