小脳回症

小脳回症
TUBB2B 変異を伴う妊娠27 週の胎児の微小脳症。左半球の肉眼的観察では、無脳回、シルビウス溝の欠如、嗅球の欠如がみられます。
専門	神経学
種類	ノーマン・ロバーツ症候群、バース症候群、MLIS3、MLIS4
原因	遺伝的かウイルス的か

小脳滑脳症（MLIS）は、重度の小頭症（頭が小さい）と滑脳症（脳溝と脳回が欠如しているため脳表面が滑らか）を併せ持つ、まれな先天性脳疾患です。小脳滑脳症は不均一な疾患で、原因は多種多様で臨床経過もさまざまです。^[1]小脳滑脳症は皮質発達異常（MCD）で、妊娠3～5ヶ月間のニューロン移動の失敗や幹細胞集団の異常により発生します。^{[2] [3]}小脳滑脳症に関連する遺伝子は数多く見つかっていますが、病態生理はまだ完全には解明されていません。

滑脳症と重度の先天性小頭症の組み合わせは、皮質が異常に厚い場合にのみ、微小滑脳症と呼ばれます。このような組み合わせが正常な皮質の厚さ（2.5〜3 mm ^[4]）で存在する場合、「単純化回旋パターンを伴う小頭症」（MSGP）として知られています。^[5] MLISとMSGPはどちらも、小頭症単独よりもはるかに重篤な臨床経過をたどります。^[6]これらは常染色体劣性遺伝します。^[7] 2000年以前は、「微小滑脳症」という用語はMLISとMSGPの両方を指すために使用されていました。^[8]

微小滑脳症は滑脳症の5つのサブタイプのうちの1つである。^[9]微小滑脳症は、画像と臨床像に基づいて4つのタイプに分類できる。^{[7] [10] [11]}

小脳回症 A 型またはノーマン・ロバーツ症候群(NRS):テント下異常を伴わない厚い皮質を伴う小脳回症。^{[出典が必要]}

その他の臨床的特徴としては、両側の狭小化、幅広い鼻根などがある。出生後の発育遅延、錐体部痙縮およびてんかんを伴う重度の知的障害がある。この病態は「小脳低形成型滑脳症B型」（LCHb）と同一である可能性があり、したがってRELN遺伝子の変異に関連している。^[12]

微小滑脳症 B 型またはバース微小滑脳症症候群: 厚い皮質、重度の小脳および脳幹 低形成を伴う微小滑脳症です。バース型の MLIS は、既知の滑脳症症候群の中で最も重篤です。^{[引用が必要]}

この表現型は、羊水過多症（おそらく胎児の嚥下不良が原因）、重度の先天性小頭症、呼吸努力の低下、生存期間が数時間から数日に限られる。^[13]バースは、このタイプの2人の兄弟が、非常に軽い脳重量、広い脳室、非常に薄い新皮質、脳梁の欠如、嗅神経の欠如を示したと報告している。^[14]

中間皮質と急激な前後勾配を伴う小脳回症^[要出典]

軽度から中等度の厚さ（6～8 mm）の皮質を伴う小脳回、脳梁無形成症^[要出典]

小脳回症の患者は痙縮、発作、重度の発達遅延、知的障害を患い、生存期間は数日から数年と幅がある。患者はまた、頭蓋顔面の異形、性器の異常、関節拘縮を呈することもある。^{[8] [15] [16]}

微小脳症は、眼瞼下垂、コロボーマ、難聴、学習障害も含むバライツァー・ウィンター症候群の一部として発生することがある。 ^{[17]さらに、これは「小頭症性骨異形成原発}性小人症」（MOPD1） における明確な脳の発達異常である。^{[18]微小脳症は、バーゼル・ヴァナガイト・シロタ症候群（}別名微小脳症・微小脳症症候群）のように、微小肢を伴うことがある。 ^[要出典]

小脳失調症の遺伝学的根拠と病態生理学はまだ完全には解明されていない。^[19] 小脳失調症のほとんどの症例は近親婚家族で報告されており、常染色体劣性遺伝を示唆している。^{[7] [20] [16]} RELN遺伝子またはCITの変異がMLISを引き起こす可能性がある。^{[21] [16] [22]ヒトの}NDE1変異とマウスのNde1欠損は皮質層形成不全につながり、これがニューロン産生の減少と相まって小脳失調症を引き起こす。NDE1遺伝子のホモ接合性 フレームシフト変異は、脳質量の最大90%減少と幼少期からの発作を伴う小脳失調症を引き起こすことが判明している。^{[23] [24] [25] [26]}その他の疾患原因遺伝子には、KATNB1とWDR62がある。KATNB1関連の微小滑脳症は、神経前駆細胞集団の減少と、カタニンP80 サブユニット( KATNB1によってコードされる) とLIS1 (別名PAFAH1B1 ) との間の相互作用障害 (タイプ 1滑脳症で変異するタンパク質) の複合効果の結果であると仮定されている。^[27] ACTG1遺伝子のミスセンス変異は、微小滑脳症の 3 例で特定された。ACTG1 は、変異すると Baraitser-Winter 症候群を引き起こす遺伝子と同じである。^[28] Doublesex-および Mab-3-関連転写因子A2 (DMRTA2、別名 DMRT5) 遺伝子の機能喪失変異が微小滑脳症の 1 例で報告されており、DMRTA2 が皮質神経前駆細胞の動態の重要な調節因子であることが示唆されている。^[29]

微小脳回症は、チューブリン遺伝子の変異によって引き起こされるチューブリン症（チューブリン遺伝子の欠陥）であると考えられています[30] 。チューブリン遺伝子の変異は主にTUBA1A ^{[ 31 ]}ですが、まれにTUBB2B、TUBB3、TUBA3E、TUBG1^{の変異も原因となります。 [32]}中心性厚回脳回症、多小脳回症は、 TUBB2B、TUBB3、TUBB5の欠陥を持つ患者によく見られます。^[33]これは、微小脳回症やその他の神経細胞遊走障害の病態生理学において、微小管細胞骨格が重要な役割を果たしていることを示唆しています。 ^[20]

サイトメガロウイルスのような先天性感染症も小脳失調症を引き起こすことが知られています。^[16]

小脳回症と単純化脳回パターンを伴う小頭症は、どちらも大脳皮質の胚葉領域における幹細胞増殖の減少またはアポトーシスの増加によって生じます。 ^[2]

微小脳症は出生前 MRIで診断できます。^[30]出生前に微小脳症またはMSGPを検出する場合、MRIは超音波よりも優れています。^[34] 適切な出生前診断に最適な時期は、通常二次脳回転が終了する妊娠34週から35週の間です。微小脳症の場合、一次溝は異常に広く平らですが、二次溝は失われています。^[35]

出生時に頭囲がマイナス3標準偏差（< –3 SD）未満の滑脳症は微小滑脳症とみなされる。^[36]

MLIS患者の遺伝子診断は困難であるが、エクソームシークエンシングは強力な診断ツールであることが示唆されている。^[28]

1999年、ドビンズとバルコビッチは、脳回異常を伴う重度の小頭症患者の分類を提唱した。分類には、単純型脳回パターン小頭症（MSGP）、小脳回欠損症、多小脳回症が含まれる。この分類では、患者を10のグループに分け、最初の4つのグループをMSGP、5～8のグループを小脳回欠損症、最後の2つのグループを多小脳回症としていた。^[37]

ドビンス・バルコビッチ分類では、ドビンス・バルコビッチ6型はノーマン・ロバーツ症候群（MLIS1）に相当し、ドビンス・バルコビッチ8型はバース小脳失調症候群（MLIS2）に相当する。^{[37] [38]}

小頭症は、単純化した脳回パターンを伴う小頭症よりも重篤な形態であると考えられています。小頭症は、皮質表面が滑らかで（脳溝と脳回が存在しない）、皮質が厚く（3 mm 以上）なっているのが特徴で、通常は他の先天異常を伴います。単純化した脳回パターンを伴う小頭症は、脳溝が少なく、皮質の厚さは正常（3 mm）で、通常は単独の異常です。^[2]

多くの患者は生後10年以内に死亡します。^[39]

微小滑脳症は、 Orphanetデータベースでは希少疾患として記載されています。 ^[15]文献では、微小滑脳症の疫学に関する情報はあまりありません。博士論文では、 1992年7月から2006年6月までのハンガリー南東部における微小滑脳症の有病率は、生児91,000人あたり1例（0.11:10,000）と推定されています。^[40]

1976年にMLISを伴う最初の症候群が報告され、現在はノーマン・ロバーツ症候群（MLISタイプA）として知られています。^[41]バース型（MLISタイプB）は、1982年に生後すぐに死亡した2人の兄弟で初めて報告されました。^[14]