脱メチル化酵素

脱メチル化酵素は、核酸、タンパク質（特にヒストン）、およびその他の分子からメチル（CH ₃）基を除去する酵素です。脱メチル化酵素は、DNAとヒストンのメチル化を制御し、ひいては特定の遺伝子座のクロマチン状態を制御することでゲノムの転写調節を担う重要なエピジェネティックタンパク質です。

ヒストンリジンの脱メチル化

ヒストンのメチル化は、その半減期がヒストンの半減期とほぼ等しいことから、当初は事実上不可逆なプロセスであると考えられていました。^[1] ヒストンリジン脱メチル化酵素 LSD1 (後に KDM1A に分類) は、2004 年に核アミン酸化酵素のホモログとして初めて特定されました。^{[2]ヒストンリジン脱メチル化酵素には、そのメカニズムによって定義される 2 つの主要なクラス、}フラビンアデニンジヌクレオチド (FAD)依存性アミン酸化酵素とα-ケトグルタル酸依存性ヒドロキシラーゼがあります。

ヒストンリジン脱メチル化酵素は、ヒストンの認識、DNA 結合、メチル化アミノ酸基質の結合、触媒活性を担うさまざまなドメインを持っています。これらには次のものが含まれます。

KDM1の活性触媒部位を含むFAD依存性アミン酸化酵素ドメイン
KDM2からKDM8までの活性触媒部位を含むJumonji-Cドメイン^[3]^[4]
十文字-Cドメインの構造安定性を担う十文字-Nドメイン
SWIRM（SWI3P、RSC8P、Moira）ドメインはヒストン基質のアンカー部位として提案されており、クロマチンの安定性に関与している。
ヒストンの認識と結合を担うPHD、CXXC、C5HC2ジンクフィンガードメイン

ヒストンリジン脱メチル化酵素は、ドメインと固有の基質特異性によって分類されます。リジン基質は、対応するヒストンアミノ酸配列内の位置とメチル化状態によって識別されます (たとえば、H3K9me3 はトリメチル化されたヒストン 3 リジン 9 を指します)。

ＫＤＭ１: KDM1ホモログにはKDM1AとKDM1Bがある。KDM1AはH3K4me1/2とH3K9me1/2を脱メチル化し、KDM1BはH3K4me1/2をエメチル化する。KDM1活性は胚発生と組織特異的分化、および卵母細胞の成長に重要である。^[1] KDM1A遺伝子の欠失は胚性幹細胞の成長と分化に影響を及ぼし、ノックアウトマウスでは普遍的に致死的である。^[5]^[6] KDM1A遺伝子発現は一部の癌で上方制御されていることが観察されているため^[7]^[8]、KDM1A阻害は癌のエピジェネティック治療の可能性があると考えられてきた。^[9]^[10]^[11]ただし、KDM1Bは主に卵母細胞の発生に関与している。この遺伝子の欠失はマウスで母体効果致死につながる。^[12]D. melanogasterとC. elegans のKDM1の相同遺伝子はKDM1AではなくKDM1Bに似た機能を持つと思われる。^[13]^[14]

ＫＤＭ２: KDM2ホモログにはKDM2AとKDM2Bがある。KDM2AとKDM2BはH3K4me3とH3K36me2/3を脱メチル化する。KDM2Aは腫瘍機能の促進または阻害のいずれかの役割を持ち、KDM2Bは腫瘍形成に役割を果たす。^[1] KDM2AとKDM2Bは、メチル化されていないCpGアイランドへの結合を担うCXXCジンクフィンガードメインを持ち、配列特異的転写因子がない場合に多くの遺伝子調節要素に結合する可能性があると考えられている。^{[15] :過剰発現したKDM2Bはヒトリンパ}腫と腺癌で観察されており、低発現のKDM2Bはヒト前立腺癌と神経膠芽腫で観察されている。KDM2Bはさらに、異所性発現を通じて一部の細胞の老化を防ぐことも示されている。^[16]

ＫＤＭ３: KDM3ホモログにはKDM3A、KDM3B、KDM3Cがある。KDM3A、KDM3B、KDM3CはH3K9me1/2を脱メチル化する。KDM3Aは精子形成と代謝機能に関与しているが、KDM3BとKDM3Cの活性は具体的にはわかっていない。^[1] :マウスにおけるKDM3Aのノックダウン研究では、男性不妊症と成人発症肥満がみられた。追加の研究では、KDM3Aはアンドロゲン受容体依存性遺伝子や多能性に関与する遺伝子の調節に関与している可能性があることが示されており、腫瘍形成におけるKDM3Aの潜在的な役割を示唆している。^[17]

ＫＤＭ４: KDM4ホモログには、KDM4A、KDM4B、KDM4C、KDM4D、KDM4E、KDM4Fがあります。KDM4A、KDM4B、KDM4CはH3K9me2/3、H3K9me3、H3K36me2/3を脱メチル化し、KDM4D、KDM4E、KDM4FはH3K9me2/3を脱メチル化します。KDM4A、KDM4B、KDM4C、KDM4Dは腫瘍形成に役割を果たしていますが、KDM4EとKDM4Fの活性は具体的にはわかっていません。^[1] KDM4Bの上方制御は髄芽腫で観察されており、KDM4Cの増幅は食道扁平上皮癌、髄芽腫、乳癌で文書化されています。^[18]^[19]^[20]^[21]他の遺伝子発現データからも、KDM4A、KDM4B、KDM4Cが前立腺癌で過剰発現していることが示唆されている。^[22]

KDM5: KDM5ホモログには、KDM5A、KDM5B、KDM5C、KDM5Dが含まれます。KDM5A、KDM5B、KDM5C、KDM5DはH3K4me2/3を脱メチル化します。^[1] KDM5ファミリーは、細胞分化、ミトコンドリア機能、細胞周期の進行など、重要な発達機能を制御しているようです。^[23]^[24]^[25]^[26]^[27]^{[28] KDM5BとKDM5Cは、転写抑制に関与するPcGタンパク質と相互作用することも示されています。X染色体上のKDM5C変異は}、X連鎖知的障害の患者でも観察されています。^[29]D. rerioでのKDM5Cホモログの枯渇は、脳パターン形成障害と神経細胞死を示しています。^[30]

ＫＤＭ６: KDM6ファミリーには、 KDM6A、KDM6B、KDM6Cが含まれます。KDM6AとKDM6BはH3K27me2/3を脱メチル化し、KDM4CはH3K27me3を脱メチル化します。KDM6AとKDM6Bは腫瘍抑制特性を持っています。線維芽細胞におけるKDM6Aのノックダウンは、線維芽細胞集団の即時増加につながります。線維芽細胞で発現したKDM6Bは、Ras/Raf/MEK/ERK経路の癌遺伝子を誘導します。^{[31] KDM6Aの点突然変異は、知的障害を引き起こす先天性疾患である}歌舞伎症候群の原因の1つとして特定されています。^[32]^[33]D. rerioにおけるKDM6Aの欠失は、発生中の体のパターン形成を制御する役割を果たすHOX遺伝子の発現を減少させます。 ^[34]哺乳類の研究では、KDM6AはHOX遺伝子も制御することが示されています。^[35]^{[36] KDM5Bの変異は}C.elegansの生殖腺の発達を阻害する。^[35]他の研究では、KDM6Bの発現は活性化マクロファージでアップレギュレーションされ、幹細胞の分化中に動的に発現することが示されている。^[37]^[38]

エステル脱メチル化

脱メチル化酵素の別の例としては、タンパク質グルタミン酸メチルエステラーゼ（CheBタンパク質（EC 3.1.1.61）としても知られる）があり、カルボキシルエステル結合の加水分解によってMCP（メチル受容性走化性タンパク質）を脱メチル化する。走化性受容体とアゴニストの会合はCheBのリン酸化につながる。CheBタンパク質のリン酸化は、その触媒MCP脱メチル化活性を高め、細胞を環境刺激に適応させる。^{[39] MCPは、}走化性調節において大腸菌 などの細菌の細胞外誘引物質と忌避物質に反応する。CheBは、より具体的にはメチルエステラーゼと呼ばれ、MCPにあるメチルグルタミン酸残基から加水分解によってメチル基を除去し、メタノールの放出を伴ってグルタミン酸を生成する。^[40]

CheBは細菌感染の拡大を緩和するための治療標的となる可能性があるため、研究者にとって特に興味深いものです。^[41]

走化性シグナル伝達。走化性物質または忌避物質は膜貫通受容体によって感知される。MCP受容体の脱メチル化におけるCheB（B）の役割に注目。^[39]

参照

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