エンドフェノタイプ

遺伝疫学において、エンドフェノタイプ（または中間表現型^[1]）は、行動症状を明確な遺伝的つながりを持つより安定した表現型に分けるために使用される用語である。EPの概念を、現在利用可能な方法論を使用して適合させることができる、より大規模な多変量遺伝モデルの特別なケースと見なすことによって、精神疾患の病因研究に対する貴重な潜在的な教訓を最大限に引き出すことが可能である。^{[2]この概念は、1966年に}バッタの地理的分布を説明しよう とした論文の中で、バーナード・ジョンとケネス・R・ルイスによって造られた。彼らは、特定の地理的分布はバッタの明白で外部的な「エキソフェノタイプ」では説明できず、その代わりに、バッタの微視的かつ内部的な「エンドフェノタイプ」によって説明される必要があると主張した。^[3]エンドフェノタイプの考え方は、生物学と心理学の研究における2つの重要な概念的潮流の影響を表している。エンドフェノタイプを認識するには適切な技術が必要であり、エンドフェノタイプは肉眼では直接観察できない、観察不可能な潜在的実体を表す。不安障害や情動障害の研究では、エンドフェノタイプの考え方が普及している。^[4]

この用語の次の主要な使用は、精神遺伝学において、高レベルの症状の提示と一塩基多型などの低レベルの遺伝的変動との間のギャップを埋めるために使用されました。^[5]そのため、双極性障害や統合失調症などの遺伝性の高い疾患により適用できます。^[6]遺伝子は、ニューロン、伝達システム、神経ネットワークなど、神経系の重要な構成要素の成長と機能に影響を与えることで、複雑な行動に影響を及ぼします。したがって、精神能力の遺伝性の違いは、基礎となる神経ネットワークの形状と動作を記述するコードの変化によって引き起こされる可能性があります。 このアイデアの重要な表現の1つは、ADHDに見られる多くの認知障害であると考えられており、それらはエンドフェノタイプアプローチの理想的な候補となっています。^{[7]それ以来、この概念は}ADHD、^[8] 依存症、^[9] アルツハイマー病、^[10] 肥満^[11]嚢胞性線維症の研究など、他の多くの分野に拡大しました。^[12]同様の意味を持ちながら遺伝的つながりをそれほど強調しない他の用語には、「中間表現型」、「生物学的マーカー」、「亜臨床的形質」、「脆弱性マーカー」、「認知マーカー」などがあります。^{[13] [14]}エンドフェノタイプの強みは、同様の症状を呈する潜在的な診断を区別する能力です。^[15]

精神医学研究では、バイオマーカーがエンドフェノタイプと呼ばれるために満たさなければならない基準として以下が挙げられる。^{[5] [16] [17]}

1. エンドフェノタイプは集団内の病気と分離する必要があります。
2. エンドフェノタイプは遺伝性でなければなりません。
3. エンドフェノタイプは状態に依存してはなりません（つまり、病気が活動性であるか寛解状態であるかを示します）。
4. エンドフェノタイプは家族内で病気と同時に分離される必要があります。
5. エンドフェノタイプは、人口全体よりも罹患家族内で高い割合で存在している必要があります。
6. エンドフェノタイプは、信頼性の高い測定が可能で、関心のある疾患に特異的である必要があります。

統合失調症の場合、明らかな症状は精神病である可能性があるが、その根底にある表現型は、例えば、感覚ゲーティングの欠如や作業記憶の低下である。これらの形質は両方とも明らかな遺伝的要素を持っているため、エンドフェノタイプと呼ぶことができる。^[5]統合失調症のエンドフェノタイプの有力な候補は、衝撃的な刺激に対する反応を抑制する能力であるプレパルス抑制である。 ^{[18]しかし、統合失調症には、他のいくつかのタスク関連の候補エンドフェノタイプが提案されており、 [19]周波数帯域のパワー[20]}やEEGミクロステート^[21]など、EEGから抽出された安静時の測定値さえも提案されている。

エンドフェノタイプは、臨床観察ではなく実験室ベースの方法によって通常評価される定量的な形質のような欠陥です。

エンドフェノタイプの 4 つの主な基準は、疾患の発端者に存在し、状態とは関係がなく (つまり、臨床エピソード中にのみ発生するのではなく)、疾患の経過の早い段階および寛解期に存在すること、罹患していない家族メンバーに一般人口よりも高い割合で見られること、遺伝性があることです。^[22]統合失調症の行動症候群は、単一の根本原因を持つ単一の疾患であるとは考えられておらず、再び明らかになっています。代わりに、それはいくつかの異なる病因を持つ可能性があり、症状は多くの異なる起源を持つ可能性があります。このような異質性は、統合失調症の遺伝学を決定する際のいくつかの課題を説明する可能性があり、統合失調症の治療反応の変動性の臨床観察も説明できます。^[23]

統合失調症の特定のエンドフェノタイプ特性の根底にある可能性のあるいくつかの異なる遺伝子には、次のものがあります。

• RELN – 患者の脳内でダウンレギュレーションを起こしているリーリンタンパク質をコードする遺伝子。2008年のある研究では、その変異が患者の核家族における言語および視覚ワーキングメモリテストの成績と関連していた。^[24]
• 脂肪酸結合タンパク質7（脳）をコードするFABP7は、2008年の研究で統合失調症との関連が示されたSNPの1つであり^[25]、マウスのプレパルス抑制とも関連している。^[25]ただし、この発見が人間の患者にも再現されるかどうかはまだ不明である。
• CHRNA7は、神経ニコチン性アセチルコリン受容体α7サブユニットをコードする。α7含有受容体は、前パルス抑制、前注意状態、注意状態を改善することが知られている。^[26]

双極性障害において、一般的に特定されるエンドフェノタイプは、顔の感情ラベル付けの欠陥であり、これは双極性障害の患者と「リスクのある」患者（すなわち、双極性障害の一度目の親族がいる）の両方に見られます。^[15] fMRIを 使用すると、このエンドフェノタイプは、背外側および腹外側前頭前野、前帯状皮質、線条体、および扁桃体の機能障害に関連付けられています。^[27]電圧依存性カルシウムチャネルCa _v 1.2をコードするCACNA1C遺伝子の多型は、顔の感情認識の欠陥と関連していることが判明しています。^[28]

エンドフェノタイプの概念は自殺研究にも用いられている。性格特性は、個人の自殺行動に対する感受性に素因効果を及ぼす可能性のあるエンドフェノタイプとみなすことができる。これらのエンドフェノタイプの正確な特定は議論の余地があるが、衝動性や攻撃性などの特定の特性は一般的にリスク要因として挙げられる。^[29] 2007年に、これらのリスクのあるエンドフェノタイプの1つに対する遺伝的根拠の1つは、攻撃行動に関連することが知られているセロトニン受容体5-HT _1Bをコードする遺伝子であると示唆された。^[30]

• バイオマーカー