カハール・レツィウス細胞

カハール・レツィウス細胞
1891 年にサンティアゴ・ラモン・イ・カハルによって描かれたカハル・レツィウス細胞
識別子
ニューロレックスID	セル
神経解剖学の解剖用語 [Wikidataで編集]

カハール・レツィウス細胞（CR細胞）（カハール水平細胞とも呼ばれる）は、形態学的および分子的に異なるリーリン産生細胞の不均一な集団です。これらの細胞は、発生中の大脳皮質の辺縁帯/第I層、およびさまざまな種の未熟な海馬に見られ、胚発生中および出生後のさまざまな時期に見られます。

これらの細胞は、2 人の科学者、サンティアゴ・ラモン・イ・カハールとグスタフ・レツィウスによって、2 つの異なる時期に、異なる種で発見されました。これらの細胞は、発達中の脳の新皮質と海馬の複数の部位で発生します。そこから、カハール・レツィウス細胞は辺縁帯を通って移動し、皮質の第 1 層を形成します。

CR 細胞は発達中の脳の正しい組織化に関与しており、統合失調症、双極性障害、自閉症、滑脳症、側頭葉てんかんなどの神経発達障害に CR 細胞が関与していることを示す研究がいくつかあります。

1971年に、CR細胞は一定数存在し、脳が成長するにつれて細胞間の距離が広がるため、成人の皮質でCR細胞を見つけるのは非常に難しいと説明されました。そのため、CR細胞を見つけるには膨大な数の標本を観察する必要がありました。^[1] マウスでは、CR細胞は発達の非常に初期に生成され、胎生10.5日から12.5日の間に現れます。^[2]

カハール・レツィウス細胞は、皮質神経上皮の前板の表層である辺縁帯で接線方向に移動すると説明されている^{[3] [4]。}いくつかの研究によると、この移動は細胞が生成された部位に依存しており、細胞の起源、移動、目的地の間に関連があることが示されている^{[5] 。}

研究により、カハール・レツィウス細胞は大脳新皮質と海馬の両方で異なる起源を持つことが示されています。大脳新皮質では、局所性外套脳室帯、腹側外套の外套と下外套の境界、隔壁の領域、^[2]皮質縁部^{[6]および眼球後脳室帯 [ 7] に起源があります}。^[2]

2006年に、マウス細胞では髄膜が皮質縁部のCR細胞の移動を制御していることが実証されました。^[8]隔膜と外套膜-外套膜下境界からのこれらのニューロンのサブポピュレーションは、ホメオドメイン転写因子Dbx1を発現し、内側皮質、背外側皮質、梨状皮質に移動します^[2 ]。他のサブポピュレーションとは遺伝的に異なりますが（Dbx1陰性）、CR細胞の起源が異なるにもかかわらず、すべて同じ形態学的および電気生理学的特性を持っています。^[9]

カハール・レツィウス細胞は発達中の脳の組織化に関与している。1998年、錐体新皮質および未熟脳の他の領域の未熟ニューロンは、GABA-Aおよびグリシン受容体の活性化によって引き起こされるCR細胞の膜脱分極を示した。^{[10] 1994年、CR細胞のサブポピュレーションが}GABA作動性（GABAを伝達物質として使用） であることが示された。 ^[11]

2003 年、げっ歯類と霊長類の CR 細胞はグルタミン酸作動性（グルタミン酸を伝達物質として利用）であることが示されました。^[12] 免疫組織化学研究（生物組織中の抗原に特異的に結合する抗体の原理を利用して抗原を検出する）では、CR 細胞が GABA-A および GABA-B 受容体、^[13]イオンチャネル型および代謝チャネル型グルタミン酸受容体、^[13]小胞グルタミン酸トランスポーター、^[14]およびカルビンジン、カルレチニン、パルブアルブミンなどのさまざまなカルシウム結合タンパク質を発現していることが示されました。^[13] CR 細胞は、リーリン（RELN）、LIS1、EMX2、DS-CAM など、皮質形成に重要ないくつかの遺伝子を発現しています。CR 細胞は、細胞死と生存に関与する p53 ファミリーのメンバーである p73 を選択的に発現しています。^[15]

CR細胞は早期にセロトニン入力を受け取り、マウスではシナプス結合を形成する。^[16]

2001年、辺縁帯のCR細胞に電気生理学的特徴が見られることがわかった。全細胞パッチクランプ研究（細胞内の単一または複数のイオンチャネルの研究を可能にする電気生理学の実験室技術）では、閾値を超える脱分極電流パルスを注入したCRNは反復発火モードを発現し、過分極電流パルスを注入した細胞は過分極活性化内向き電流（H電流）を発現することが示された。^[17]

2006年に塩化物含有パッチクランプ電極を用いて、P0-P2ラット大脳皮質のCR細胞の約30％で自発性シナプス後電流（PSC）が記録されました。これらの自発性シナプス後電流はP4で約10％に減少し、CR細胞がさらなる発達中に機能的に切断されたことを示しています。 ^[18]これらの自発性シナプス後電流は、GABA-A受容体の光感受性競合的拮抗薬であるビククリンによって可逆的に阻害され、これらの自発性シナプス後電流におけるGABA-A受容体の活性化を示唆しています。さらに、これらの自発性シナプス後電流の周波数と振幅は、神経の活動電位の発火を阻害するテトロド​​トキシンの影響を受けなかったことから、これらの自発性シナプス後電流はシナプス前活動電位とは無関係であることが示されています。^[18]

CR 細胞は細胞外マトリックスタンパク質リーリンを分泌します。リーリンは、超低密度リポタンパク質受容体(VLDLR)、アポリポタンパク質 E 受容体 2 型(ApoER2)、細胞質アダプタータンパク質無効化 1 (Dab1) などのシグナル経路を介した放射状ニューロンの移動の制御に重要な役割を果たします。マウスの初期皮質発達において、Dab1、VLDLR、および ApoER2 の変異は、リーラー様表現型と呼ばれる同様の異常な表現型を生成します。これは、外側から内側への勾配の形成、斜め方向の細胞の形成など、脳の発達においていくつかの異常なプロセスを実行します。したがって、CR 細胞は、皮質層の形成における放射状グリアからの剥離と細胞体転座という 2 つのプロセスを制御します。さらに、リーラー型は、プルキンエ細胞板 (PP) と下オリーブ核複合体 (IOC) の組織化不良も示します。^[15]

移動の問題、特にリーリン産生の不足から生じる問題は、脳の発達に影響を及ぼし、脳の正常な機能の障害につながる可能性があります。

1950年代に、リーラー変異マウスはファルコナーによって自然発生的な変異体として記述されました。このマウスは運動失調、震え、筋緊張低下などの行動異常を示し、神経細胞の移動、ひいては小脳、海馬、大脳皮質の細胞構造の問題に関連していることが判明しました。^{[15] [19] [20]}

その後、これらの疾患を引き起こす変異は、発達中の脳のカハール・レツィウス細胞から分泌される糖タンパク質であるリーリンをコードするRELN遺伝子にあることが判明しました。このタンパク質は、ニューロンの移動を停止する信号として機能し、ニューロンの層内での位置と方向を、内側から外側への発達パターンに従って制御するようです。^[15]変異が発生すると、リーリンの発現が減少し、この信号がそれほど強くないため、脳の最初のニューロンの移動が正しく行われません。^{[19] [21]} リーラー変異体は、その特性のため、神経精神疾患の研究モデルとして使用されてきました。^[21]

• アルツハイマー病患者の脳では、カハール・レツィウス細胞（成熟後および成人期に大幅に減少する）の数が、正常な脳と比較してさらに減少している。その形態も変化しており、具体的には樹状突起の分枝が大幅に減少し、これらの細胞と他のニューロンとの間のシナプスの数が減少している。カハール・レツィウス細胞は脳の層状パターン形成に重要であるため、その喪失は連合皮質の微小柱状集団の進行性破壊に関連している可能性があり、これがこの病気の症状の一部を説明できる可能性がある。^[22]
• 統合失調症は神経発達に起因すると考えられており、妊娠第1期と第2期の間に脳の発達に何らかの出来事が起こり、病的な神経回路の活性化を促し、その後の人生で症状を引き起こす可能性がある。異常な脳の層状構造が統合失調症の原因の1つであるという仮説が立てられている。^[21]
• 統合失調症患者の脳では、双極性障害患者の脳と同様に、糖タンパク質リーリンが50％ダウンレギュレーションされていることが示されています。^[23]自閉症患者の脳では、大脳新皮質の構造異常とリーリンレベルの低下は、この障害にCR細胞が関与していることを示唆しています。^{[21] [23] [24]}
• 滑脳症は、妊娠第1期と第2期の間の神経細胞の移動不全によって起こり、脳回と脳溝の発達不全、および不適切な積層を引き起こし、^[21]脳が滑らかな外観になります。^[25] 2003年の時点で、滑脳症に関連する遺伝子は、最初に発見されたLIS1とRELNを含む5つありました。^[26]どうやら、カハール・レツィウス細胞はLIS1遺伝子の変異の影響を受けないようです。^[25]この遺伝子の産物が、リーリンと受容体の相互作用を妨害しているにもかかわらずです。 ^{[21] RELN遺伝子の変異は、脳低形成を伴う滑脳症の常染色体型に現れ、患者は発達遅延、筋緊張低下、運動失調、発作を示し、これらの症状は}リーラー変異体に関連する可能性があります。^[25]
• 側頭葉てんかんは、成人期にカハール・レツィウス細胞の数が多いことが特徴で、これが神経新生と神経細胞の移動を引き起こし、この疾患の特徴である発作を引き起こすと考えられています。^[27]

1891年、サンティアゴ・ラモン・イ・カハールはウサギ目の発達中の辺縁帯の組織学的標本で発見した細長い水平双極細胞について記述した。^[28]これらの細胞はその後、グスタフ・レツィウスによって、1893年と1894年に妊娠中期のヒト胎児の辺縁帯で発見した細胞と相同であると考えられた。彼はこれらの細胞が、軟膜から少し離れたところに位置する、大きく水平で、時には垂直に配向した細胞体を持つと記述した。^{[29] [30]}

その後1899年に、カハールは満期および新生児のヒト胎児の第1層のニューロンを描いた。^[31]細胞は軟膜に近い位置にあり、より小さく、しばしば三角形または梨状の細胞体と、上行枝がなくより表面に位置するより単純な突起を示した。^{[15] [32] [33]}細胞の異なる形態と、カハールとレツィウスが異なる発達期に異なる種を使用したという事実は、カハール・レツィウス細胞の定義についての議論をもたらした。^{[34] [35] [36] [ 37] [1] [38]}実際に、ヒトおよびマカクザル皮質の発達段階が進んだ段階で行われた免疫組織化学研究では、カハールが説明した細胞にもっと似た細胞が可視化されている。^{[36] [39]}

対照的に、1994年に行われたヒトの中期妊娠中期の研究では、レチウス型に近い細胞が報告されている。^[40]

カハールとレツィウスによる初期の記述では大脳新皮質について言及されていたが、1994年以降、同様の細胞が海馬の辺縁帯で発見されている。^{[38] [40] [41] [42]}

その後、様々な研究により、カハール・レツィウス細胞がリーリンの産生に関与していることが証明された。^{[42] [43] [44]}

1999年、マイヤーは、カハール・レツィウス細胞を海馬辺縁帯のReln免疫反応性ニューロンのファミリーとして大まかに定義し、^[45] 1998年にすでに記述していた、同じ領域に定着し皮質下領域に投射するReln陰性プレプレート派生物であるパイオニアニューロンとの違いを解決しました。 ^[13]彼はまた、げっ歯類の辺縁帯にあるより単純な形態のより単純な細胞についても記述しました。^[45]

2005年に、異種転写因子と新たな起源部位の発見により、発達中の皮質の異なる領域にカハール・レツィウス細胞の異なるサブポピュレーションが存在することが示唆されました。^[2]

2017年現在、明確な分類体系は確立されていない。^[要出典]

成人の体内の異なる細胞タイプのリスト