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セリンプロテアーゼ（またはセリンエンドペプチダーゼ）は、タンパク質中のペプチド結合を切断する酵素です。 セリンは、酵素の活性部位で求核性アミノ酸として機能します。[ 1 ]セリンプロテアーゼは、真核生物と原核生物の 両方に広く存在します。セリンプロテアーゼは、その構造に基づいて、キモトリプシン様（トリプシン様）またはサブチリシン様の2つの大きなカテゴリーに分類されます。[ 2 ]
MEROPSプロテアーゼ分類システムでは、（2013年時点で）16のスーパーファミリーに分類され、各スーパーファミリーは多数のファミリーを含んでいます。各スーパーファミリーは、異なるタンパク質フォールドで触媒三量体または二量体を使用しており、触媒機構の収斂進化を表しています。その大部分は、プロテアーゼのPAクラン（スーパーファミリー）のS1ファミリーに属しています。
スーパーファミリーの場合、P:求核剤クラスのファミリーの混合物を含むスーパーファミリー、S: 純粋なセリンプロテアーゼのスーパーファミリー。各スーパーファミリー内では、ファミリーは触媒求核剤によって指定されます (S: セリンプロテアーゼ)。
セリンプロテアーゼは、触媒活性部位で収束する2つのβバレルドメインからなる特徴的な構造を持つ。これらの酵素は、基質特異性に基づいて、トリプシン様、キモトリプシン様、エラスターゼ様のいずれかに分類される。[ 5 ]
トリプシン様プロテアーゼは、正電荷を持つアミノ酸（リジンまたはアルギニン）に続くペプチド結合を切断します。[ 6 ]この特異性は、酵素のS1ポケットの基部に位置する残基（一般的には負電荷を持つアスパラギン酸またはグルタミン酸） によって決定されます。
キモトリプシン様酵素のS1ポケットは、トリプシン様プロテアーゼのS1ポケットよりも疎水性が高い。このため、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファンなどの中～大型の疎水性残基に対する特異性が生じる。
これらにはトロンビン、組織活性化プラスミノーゲン、プラスミンが含まれます。これらは凝固や消化だけでなく、アルツハイマー病やパーキンソン病による認知症などの神経変性疾患の病態生理にも関与していることがわかっています。ヘビ毒には、毒性の強いトロンビン様セリンプロテアーゼのアイソフォームが多数含まれています。[ 7 ]
エラスターゼ様プロテアーゼは、トリプシン様プロテアーゼやキモトリプシン様プロテアーゼに比べてS1溝がはるかに小さい。そのため、アラニン、グリシン、バリンなどの残基が好まれる傾向がある。
サブチリシンは原核生物に存在するセリンプロテアーゼである。サブチリシンは進化的にキモトリプシンファミリーとは無関係であるが、触媒三残基を利用して求核性セリンを生成するという同じ触媒機構を共有している。これは収斂進化を説明する際に用いられる典型的な例であり、同じ機構が進化の過程で二度独立して進化したことを意味する。
セリンプロテアーゼの触媒機構における主要な役割を担うのは触媒三残基である。触媒三残基は酵素の活性部位に位置し、触媒反応が起こる場所であり、セリンプロテアーゼ酵素のすべてのスーパーファミリーで保存されている。触媒三残基は、His 57、Ser 195（そのため「セリンプロテアーゼ」という名前が付けられている）、およびAsp 102の3つのアミノ酸からなる協調構造である。これら3つの重要なアミノ酸はそれぞれ、プロテアーゼの切断能力において重要な役割を担っている。タンパク質の配列上では三残基のアミノ酸は互いに離れているが、折り畳みによって酵素の中心部では非常に近接する。三残基の特定の幾何学的構造は、その特定の機能に非常に特徴的である。三残基のわずか4つの点の位置が、それを含む酵素の機能を特徴づけることが示されている。[ 8 ]
触媒反応が起こると、いくつかの反応中間体が生成される順序だった機構が進行する。ペプチド切断の触媒反応はピンポン触媒反応と見なすことができ、基質（この場合は切断されるポリペプチド）が結合し、生成物（アミノ基が見えるペプチドのC末端側半分）が放出され、別の基質（この場合は水）が結合し、別の生成物（カルボキシル基が見えるペプチドのN末端側半分）が放出される。
この過程において、三つ組を構成する各アミノ酸はそれぞれ特定の役割を担っている。
反応全体は以下のように要約できます。
プロテアーゼの追加のアミノ酸であるグリシン193とセリン195が、オキシアニオンホールと呼ばれる構造の形成に関与していることが発見された。グリシン193とセリン195はどちらも、水素結合のために主鎖水素を供与することができる。ステップ1とステップ3の四面体中間体が生成されると、カルボニル二重結合から電子を受け取った負の酸素イオンが、オキシアニオンホールに完全に収まる。結果として、セリンプロテアーゼは遷移状態を優先的に結合し、全体の構造が安定化され、反応の活性化エネルギーが低下する。この「優先的結合」が、酵素の触媒効率の大部分を担っている。
宿主生物は、セリンプロテアーゼの活性が適切に制御されるようにしなければならない。これは、プロテアーゼの初期活性化と阻害物質の分泌によって達成される。
チモーゲンは、通常は不活性な酵素の前駆体です。消化酵素が合成時に活性状態であれば、合成した臓器や組織をすぐに分解し始めてしまいます。急性膵炎はまさにそのような状態であり、膵臓内で消化酵素が早期に活性化され、自己消化（自己融解）を引き起こします。また、膵臓が視覚的に評価される前に自己消化されてしまうことが多いため、死後検査も困難になります。
チモーゲンは、分解または変化してより小さな活性酵素になる能力を持つ、大きくて不活性な構造体です。チモーゲンと活性酵素の違いは、チモーゲンの触媒活性部位が歪んでいる点にあります。そのため、基質ポリペプチドは効果的に結合できず、タンパク質分解は起こりません。チモーゲンの立体構造と構造が変化し、活性部位が開く活性化後になって初めて、タンパク質分解が起こるのです。
ご覧のとおり、トリプシノーゲンからトリプシンへの活性化は、自身の反応だけでなく、キモトリプシンとエラスターゼの反応も活性化するため、不可欠です。したがって、この活性化が時期尚早に起こらないことが不可欠です。生体は自己消化を防ぐために、いくつかの防御策を講じています。
特定の阻害剤は四面体中間体に類似しており、活性部位を占有することで酵素の正常な働きを阻害する。強力な消化酵素であるトリプシンは膵臓で生成される。阻害剤は膵臓自体の自己消化を防ぐ。
セリンプロテアーゼはセリンプロテアーゼ阻害剤と対になっており、不要になったときにその活性を停止させる。[ 9 ]
セリンプロテアーゼは、研究や治療目的で使用される合成化学阻害剤や天然のタンパク質阻害剤など、多様な阻害剤によって阻害されます。「セルピン」（セリンプロテアーゼ阻害剤の略）と呼ばれる天然阻害剤のファミリーは、セリンプロテアーゼと共有結合を形成し、その機能を阻害することができます。最もよく研究されているセルピンは、それぞれ凝固/血栓症と肺気腫/ A1ATにおける役割について研究されているアンチトロンビンとα1-アンチトリプシンです。人工的な不可逆性小分子阻害剤には、 AEBSFとPMSFがあります。
パシファスチンと呼ばれる節足動物セリンペプチダーゼ阻害剤のファミリーは、バッタやザリガニで同定されており、節足動物の免疫系で機能している可能性がある。[ 10 ]
突然変異は酵素の活性の低下または増加につながる可能性があります。これは、セリンプロテアーゼの正常な機能に応じて、異なる結果をもたらす可能性があります。たとえば、プロテインCの突然変異は、プロテインC欠乏症および血栓症の素因につながる可能性があります。また、一部のプロテアーゼは、ウイルスのスパイクタンパク質をプライミングして「融合タンパク質」と呼ばれるタンパク質を表示させることにより、宿主細胞とウイルスの融合活性化において重要な役割を果たします（TMPRSS2はSARS-CoV-2の融合を活性化します）。外因性のヘビ毒セリンプロテアーゼは、その活性の調節が欠如しているため、宿主に注射されると広範囲の凝固障害を引き起こします。[ 7 ]
セリンプロテアーゼレベルの測定は、特定の疾患の状況において有用である可能性がある。
触媒活性により、一部のセリンプロテアーゼは強力な抗菌特性を有しています。いくつかのin vitro研究では、ウイルス表面タンパク質を切断することで、一部のプロテアーゼが病原性を低下させる効果があることが実証されています。ウイルスが宿主細胞に侵入するのは、これらの表面タンパク質と宿主細胞との相互作用によって媒介されます。これらのタンパク質がウイルス表面で断片化または不活性化されると、ウイルスの侵入が阻害され、インフルエンザ、hRSVなどの病理学的に関連する広範囲の微生物の感染性が低下します。[ 11 ] [ 12 ]