低密度リポタンパク質

各天然LDL粒子は乳化、すなわち運搬される脂肪酸を包み込むことで、これらの脂肪が細胞外の水分中で体内を移動することを可能にする。各粒子には単一のアポリポタンパク質B-100分子（Apo B-100、4536個のアミノ酸残基と質量を持つタンパク質）が含まれている。 LDL粒子は、リノール酸として知られる多価不飽和脂肪酸と、数百から数千（平均として一般的に約1500）のエステル化および非エステル化コレステロール分子からなる高度に疎水性のコアを有しています。このコアには、さまざまな数のトリグリセリドやその他の脂肪も含まれており、リン脂質と非エステル化コレステロールの殻、および単一のApo B-100コピーで囲まれています。LDL粒子は、直径が約22 nm（0.00000087インチ）から27.5 nmで、質量は約300万ダルトンです。^{[ 12 ]} LDL粒子は、可変で変化する数の脂肪酸分子を含むため、LDL粒子の質量とサイズには分布があります。^{[ 4 ]} LDLの構造は不均一であるため、生化学者にとってLDLの構造を決定することは困難でした。しかし、2011年には、低温電子顕微鏡を用いて約16オングストロームの分解能で、ヒトの体温における生体状態でのLDLの構造が記述されている。^{[ 13 ]}   

細胞がHMG-CoA経路で生成できる以上のコレステロールを必要とする場合、必要なLDL受容体と、LDL受容体を分解するプロタンパク質変換酵素であるPCSK9を合成します。[ 16 ] ^LDL受容体は細胞膜に挿入され、クラスリン被覆ピットと結合するまで自由に拡散します。LDL受容体が血流中のLDL粒子に結合すると、クラスリン被覆ピットが細胞内にエンドサイトーシスされます。

LDLに結合したLDL受容体を含む小胞はエンドソームに運ばれる。エンドソーム内のような低pH環境下では、LDL受容体は構造変化を起こし、LDLを放出する。放出されたLDLはリソソームに運ばれ、そこでLDL中のコレステロールエステルが加水分解される。LDL受容体は通常、細胞膜に戻され、このサイクルを繰り返す。しかし、LDL受容体がPCSK9に結合すると、LDL受容体の輸送経路はリソソームに変更され、そこで分解される。^{[ 17 ]}

LDLは、侵襲性黄色ブドウ球菌感染に必要な遺伝子の発現を促進するクオラムセンシングシステムを阻害する。拮抗作用のメカニズムは、アポリポタンパク質Bを黄色ブドウ球菌の自己誘導フェロモンに結合させ、その受容体を介したシグナル伝達を阻害することである。アポリポタンパク質B欠損マウスは、侵襲性細菌感染に対してより感受性が高い。^{[ 18 ]}

LDLはサイズに基づいてグループ分けできます。大きな低密度LDL粒子はパターンA、小さな高密度（「小型高密度」）LDL粒子はパターンBと呼ばれます。^{[ 19 ]}パターンBは、冠動脈疾患のリスクが高いと関連付けられています。^{[ 20 ] : 1–10}これは、粒子が小さいほど動脈壁の内皮を通り抜けやすくなるためと考えられています。パターンI、または中間は、ほとんどのLDL粒子が内皮の正常な隙間（26 nm）に非常に近いサイズであることを示しています。ある研究によると、19.0～20.5 nmのサイズはパターンB、20.6～22 nmのサイズはパターンAと指定されています。 ^{[ 21 ]}   

いくつかの証拠は、パターンBと冠動脈疾患との相関関係が、標準的な脂質プロファイル検査で測定されるLDL値との対応関係よりも強いことを示唆している。これらのLDLサブタイプパターンを測定する検査は高価で広く利用できないため、標準的な脂質プロファイル検査がより頻繁に使用されている。^{[ 20 ]}

また、トリグリセリド値が高いほど、より小さく密度の高いLDL粒子のレベルが高くなり、逆にトリグリセリド値が低いほど、より大きく密度の低い（「浮力のある」）LDLのレベルが高くなるという相関関係も指摘されている。^{[ 22 ] [ 23 ]}

継続的な研究、コストの低下、利用可能性の向上、NMR分光法を含む他のリポタンパク質サブクラス分析アッセイ法の普及により、臨床的に明らかなヒトの心血管イベントと定量的に測定された粒子濃度との間に強い相関関係があることが研究で示されています。^{[ 24 ]}

酸化LDL（oxLDL）は、酸化修飾構造成分を有するLDL粒子の総称です。その結果、フリーラジカル攻撃により、LDLの脂質部分とタンパク質部分の両方が血管壁で酸化される可能性があります。血管壁での酸化反応に加えて、LDL中の酸化脂質は、酸化された食事性脂質からも生じる可能性があります。^{[ 25 ] [ 26 ]}酸化LDLは動脈硬化症の発症と関連していることが知られており、そのため心血管疾患の潜在的な危険因子として広く研究されています。^{[ 27 ]}酸化LDLの動脈硬化誘発性は、LDL受容体による酸化修飾LDL構造の認識の欠如によって説明されており、LDL粒子の正常な代謝を妨げ、最終的に動脈硬化プラークの形成につながります。^{[ 27 ]} LDLに含まれる脂質物質のうち、さまざまな脂質酸化生成物が究極の動脈硬化誘発種として知られています。^{[ 28 ]}これらの有害分子の輸送体として作用することも、LDLが動脈硬化のリスクを高めるもう一つのメカニズムである。^{[ 26 ] [ 29 ]}

LOX -1スカベンジ受容体は酸化LDLを取り込むが、肝臓は自然にはそれを発現しない。^{[ 30 ]}代わりに、内皮細胞、血小板、マクロファージ、平滑筋細胞、心筋細胞が自然免疫スカベンジ受容体として発現する。活性化されると、細胞内で炎症促進シグナルが生成され、損傷物質も放出される。その結果、これらの細胞は酸化LDLの影響に最も敏感である。^{[ 31 ]} 2つのクラスBスカベンジ受容体であるSR-BIとCD36もマクロファージに酸化LDLを取り込む。^{[ 32 ]}

LDL受容体による認識効率は低いものの、肝臓は循環から酸化LDLを除去します。これはクッパー細胞と肝類洞内皮細胞（LSEC）によって行われます。LSECでは、スタビリン-1とスタビリン-2が取り込みの大部分を媒介します。酸化LDLの取り込みはラットのLSECの構造に目に見える破壊を引き起こします。^{[ 33 ]}同様のことはヒトLSEC培養にも損傷を与えます。^{[ 34 ]}

アセチルLDL（acLDL）は試験管内で生成された構造体です。科学者がこのような改変版LDLを生成したとき、現在SR-Aと呼ばれるスカベンジ受容体の一種がそれらを認識して取り込むことができることがわかりました。スカベンジ受容体はマクロファージのダウンレギュレーションされた天然LDL受容体よりもはるかに速く機能するため、oxLDLとacLDLはどちらもマクロファージを素早く満たし、泡沫細胞に変えることができます。^{[ 35 ]}

脂質濃度の化学的測定は、個々の転帰との相関性が最も高いからではなく、これらの検査方法が安価で広く利用可能であるため、長らく最もよく用いられる臨床測定法となっている。

脂質プロファイルはLDL粒子を測定するものではありません。長時間の絶食状態などを仮定し、HDLやVLDLなどの他の粒子に関連するコレステロール量を差し引くことによって、フリーデワルド方程式^{[ 23 ] [ 37 ]}を使用してLDL粒子を推定するだけです。

${\displaystyle L\approx CH-kT}$

ここで、 HはHDLコレステロール、LはLDLコレステロール、Cは総コレステロール、Tはトリグリセリドであり、kは、量がmg/dLで測定される場合は0.20、mmol/Lで測定される場合は0.45である。

LはCLDL-C （計算された低密度リポタンパク質コレステロール）として報告されることが多い。これは、低密度リポタンパク質によって運ばれるコレステロールの量を推定する最も一般的な方法である。^{[ 38 ]}

この方法にはいくつかの制限があり、最も顕著なのは、12～14時間の絶食後にサンプルを採取する必要があること、および血漿トリグリセリドが 4.52  mmol/L（400  mg/dL）を超える場合はLDL-Cを計算できないことである。トリグリセリド値が2.5～4.5 mmol/Lであっても、この式は不正確であると考えられている。^{[ 39 ]} 総コレステロールとトリグリセリドの両方の値が高い場合は、mg/dL単位の値を用いた修正式を使用できる。

${\displaystyle L=CH-0.16T}$

この式は、約 14 時間以上絶食した後に採血したと仮定すれば、ほとんどの人にとってかなり正確な近似値を提供しますが、LDL 粒子内の脂肪分子 (コレステロール) の割合が 8:1 も変動するため、実際の LDL 粒子濃度は明らかになりません。LDL-C 推定の不正確さに対処する式がいくつか発表されています。^{[ 40 ] [ 41 ] [ 42 ]}この不正確さは、VLDL-C (超低密度リポタンパク質コレステロール) が常にトリグリセリド濃度の 5 分の 1 であるという仮定に基づいています。他の式では、調整係数^{[ 43 ]}を使用したり、回帰方程式を使用したりすることでこの問題に対処しています。 ^{[ 44 ]}この式から得られた LDL-C 値と直接酵素法で得られた値を比較した研究はほとんどありません。^{[ 45 ]}直接酵素法は正確であることが判明しており、臨床状況では選択すべき検査です。資源が乏しい環境では、この式を使用する選択肢を検討する必要がある。^{[ 45 ]}

しかし、LDL粒子の濃度、そして程度は低いものの粒子のサイズは、LDL粒子内のコレステロール量よりも、個々の臨床結果とより強く一貫した相関関係があり、LDL-Cの推定値がおおよそ正しい場合でも同様です。LDL粒子のより的を絞った正確な測定の価値に関する証拠と認識が高まっています。具体的には、LDL粒子の数（濃度）、そして程度は低いものの粒子のサイズは、LDL粒子によって運ばれるコレステロール量の化学的測定によって得られるよりも、動脈硬化の進行と心血管イベントとの相関がわずかに強いことが示されています。^{[ 46 ]} LDLコレステロール濃度が低い場合でも、LDL粒子の数が多く、心血管イベント率が高い可能性があります。同様に、LDLコレステロール濃度が比較的高い場合でも、LDL粒子の数が少なく、心血管イベントも低い可能性があります。

リポタンパク質粒子の濃度とサイズを測定するための競合する方法はいくつかあります。証拠によれば、NMR法（ジム・オトボス氏らが先駆的に開発、自動化し、コストを大幅に削減しながら精度を向上させたもの）は、1年以内に心血管イベントを22～25%減少させます^{[ 57 ]。}これは、医療業界の多くの人々が長年主張してきた、既存の方法に対する優位性は弱いという主張（一部の支持者の発言でさえも）とは正反対です^{[ 58 ] 。}

1990年代後半以降、NMR測定法の開発により、リポタンパク質粒子を臨床的に、より低コスト（送料込みで80米ドル未満、以前の400ドル超から5,000ドル超に比べて低下傾向にある）かつ高精度で測定することが可能になった。LDL粒子を測定する他のアッセイ法も2種類あるが、そのほとんどはLDL-CなどのLDL粒子濃度のみを推定するものである。

ADAとACCは、2008年3月28日の共同合意声明^{[ 59 ]}で、NMRによる直接LDL粒子測定は、動脈硬化症の発症リスクを個人レベルで予測する上で利点があると述べているが、この声明では、検査の普及率が低く、費用も高額である（Vantera Analyzer ^{[ 60 ]}を使用する一部の検査機関では、保険適用外の場合、約13.00米ドル（2015年））と指摘している。LDL粒子濃度ではなくLDL粒子濃度を継続的に追跡している結果が出ているにもかかわらず、「LDL粒子サイズの測定がLDL粒子濃度の測定に付加価値を与えるかどうかは不明」であるという議論が続いている。

NMRを使用すると、nmol/L血漿中の総LDL粒子濃度は、通常、脂質降下薬を服用していないMESA試験に参加している5,382人の男性と女性を基準としたパーセンタイルで細分化されます。^{[ 61 ]}

LDL粒子濃度は、各LDLまたはVLDL粒子が1つのApoB分子を運ぶという一般的に受け入れられている原理に基づいて、タンパク質ApoBの濃度を測定することによっても測定できます。^{[ 62 ]}

• 複数の企業による臨床試験において、 PCSK9阻害薬は、スタチン単独の高用量投与を含むスタチンよりもLDL低下に効果的である（ただし、スタチンとエゼチミブの併用は必ずしもそうではない）。^{[ 70 ]}これらは承認されており、スタチンとエゼチミブの最大耐用量で十分な低下が得られない患者に推奨されている。^{[ 71 ]}
• スタチンは、細胞内のコレステロール合成の律速段階であるHMG-CoA還元酵素を阻害することにより、高濃度のLDL粒子を減少させます。コレステロールの利用可能性の低下を補うために、LDL受容体（肝臓を含む）の合成が増加し、その結果、血液を含む細胞外水からのLDL粒子の除去が増加します。^{[ 66 ]}
• エゼチミブはコレステロールの腸管吸収を減少させるため、スタチンと併用するとLDL粒子濃度を低下させることができる。^{[ 72 ]}
• ナイアシン（ニコチン酸）は、肝臓のジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ2を選択的に阻害し、受容体HM74 ^{[ 73 ]およびHM74AまたはGPR109A [ 74 ]}を介してトリグリセリド合成とVLDL分泌を減少させることによりLDLを低下させる。1955年に導入された。
• クロフィブラートはコレステロール値を下げるのに効果的ですが、コレステロール値が低下しても、がんや脳卒中による死亡率が著しく増加することが報告されています。^{[ 75 ]}フェノフィブリン酸^{[ 76 ]}など、開発され試験された他のフィブラートは、より優れた実績があり、主にLDL粒子ではなくVLDL粒子（トリグリセリド）を下げるために推奨されていますが、他の戦略と組み合わせることで一部の人に役立つ可能性があります。
• プロブコールは1970年代に導入されました。現在では、LDL粒子の形状とサイズを変化させることで、LDL受容体を介さずに肝臓に取り込まれるようにするなど、様々な方法で作用することが知られています。当時説明できなかったHDL-Cの低下のため、欧米では使用が中止されました。現在では、 HDL-Cを低下させるにもかかわらず、HDLの逆コレステロール輸送と抗酸化機能を高めることが知られています。^{[ 77 ]}

LDL コレステロールは、飽和脂肪を含む食品を制限し、トランス脂肪を含む食品を避けることで食事介入により下げることができます。^{[ 83 ]}飽和脂肪は、肉製品（鶏肉を含む）、全脂肪乳製品、卵、ココナッツやパームなどの精製熱帯油に含まれています。^{[ 84 ]}添加されたトランス脂肪（部分水素添加油の形）は、53 か国で禁止されています。^{[ 85 ]}しかし、トランス脂肪は羊や牛などの反芻動物によって少量生成されるため、赤身肉や乳製品にはまだ含まれています。^{[ 86 ] [ 87 ]} LDL コレステロールは、水溶性食物繊維や植物性食品の摂取量を増やすことによっても下げることができます。^{[ 88 ]}缶詰のベイクドビーンズ、ひよこ豆、白インゲン豆、ピント豆、エンドウ豆は、総コレステロールと LDL コレステロールを低下させます。^{[ 89 ] [ 90 ]}食事療法によって、通常、LDL-C を 8% ～ 15% 下げることができます。^{[ 91 ]}

LDLコレステロールを下げるためのもう一つの生活習慣上のアプローチは、体脂肪全体、特に腹腔内に蓄積された脂肪（内臓脂肪）を最小限に抑えることです。皮下脂肪よりも代謝活性が高い内臓脂肪は、レジスチンなどの多くの酵素シグナルを生成することがわかっており、これらはインスリン抵抗性と循環VLDL粒子濃度を増加させ、結果としてLDL粒子濃度を増加させ、糖尿病の発症を加速させます。