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リーラーはマウスの 突然変異体で、特徴的な「リーリング」歩行からその名が付けられました。これは、マウスの小脳（運動を司る脳の部分）の重大な未発達が原因です。この突然変異は常染色体劣性で、典型的な小脳葉の形成を妨げます。
皮質ニューロンは正常に生成されるが、異常な位置に配置されるため、中枢神経系の皮質層が乱れる。その理由は、皮質形成中に主にカハール・レツィウス細胞から分泌される細胞外マトリックス糖タンパク質であるリーリンの欠乏である。リーラー新皮質では、皮質板ニューロンは実質的に反転した形（「外から内へ」）で整列している。皮質の脳室領域では、放射状グリア突起を持つニューロンがより少ないことがわかっている。[1]海馬の歯状回では、特徴的な放射状グリアの足場は形成されず、緻密な顆粒細胞層も確立されない。[2]したがって、リーラーマウスは、発達中の正確なニューロンネットワークの確立メカニズムを調査するための優れたモデルとなる。
リーラーの種類
リーラー変異には 2 つのタイプがあります。
- アルバニー2変異（Reln(rl-Alb2) [3]
- オルレアン変異（Reln-rl-orl、またはrl-orl）[4]では、リーリンのC末端領域と8番目のリーリンリピートの一部が欠落しています。これにより、細胞からのタンパク質の分泌が妨げられます。
リーリンシグナル伝達チェーンを解明するために、リーリンの下流のシグナルを切断し、リーリン発現をそのままにして、リーラー表現型（場合によっては部分的な表現型）を作成し、下流分子の役割を確認する試みがなされています。例には以下が含まれます。
- VLDLR受容体とApoER2受容体の二重ノックアウト[5]
- SrcキナーゼとFynキナーゼのダブルノックアウト。[6]
- Cre-loxP組み換えマウスモデルでは、ほとんどのニューロンでCrkとCrkLが欠如しています。 [7] Crk/CrkLがリーリンシグナル伝達経路のDAB1の下流にあることを示すために使用されました。
- スクランブラーマウス
リーラー脳構造における重要な病理学的所見
- 皮質層の反転。
- 皮質層内のニューロンの分散。
- 小脳の大きさの減少。
- プレプレートの分割失敗
- 歯状回に明確な顆粒細胞層を形成できない。正常な歯状回では、顆粒細胞と門脈苔状細胞が明確に分離しており、それぞれカルビンジンとカルレチニンの発現によって識別される。[11]リーラー歯状回では、2種類の細胞が混在している。[12]
- 樹状突起の成長障害[13]
- ある研究では、リーラーマウスはメタンフェタミン誘発性の運動亢進を減弱させることが示され、野生型マウスのリーリン活性を標的とした阻害によっても運動亢進は減少した。同じ研究でリーラーマウスは、D1およびD2受容体を介したドーパミン機能の低下と、D1\D2受容体数の減少を示した。[14]
ヘテロ接合性リーラーマウス
ヘテロ接合型リーラーマウス（HRMとも呼ばれる）は、ホモ接合型リーラーに見られる明らかな表現型を欠いている一方で、リーリン欠損による脳の異常もいくつか示します。
ヘテロ接合性（rl/+）マウスは野生型の50％のレベルでリーリンを発現し、全体的に正常な脳を有するが、加齢とともにリーリン作用の神経標的であるプルキンエ細胞が進行性に失われる。[15]
ある研究によると、マウスでは線条体の限定された領域におけるパルブアルブミン含有介在ニューロンの密度が低下しているという。[16]
研究により、3 か月齢 (+/rl) の動物ではプルキンエ細胞の数が 16% 減少し、16 か月齢の動物では 24% 減少することが明らかになりました。驚くべきことに、この減少は (+/rl) のオスにのみ見られ、メスには影響がありません。
研究の歴史
リーラーマウスの突然変異に関する最初の言及は1951年に遡ります。 [17]その後、組織病理学的研究により、リーラー小脳のサイズが劇的に縮小し、いくつかの脳領域に見られる正常な層状組織が破壊されていることが明らかになりました（Hamburgh、1960）。1995年に、トム・カランとその同僚は、RELN遺伝子とリーリンタンパク質を染色体7q22で発見しました。[18]
参照
- シェイキングラットのカワサキでは、リーリン遺伝子の誤ったスプライシングにより、リーリンの発現が低下しています。
- 粘着マウス
参考文献
- ^ Hartfuss E, Forster E, Bock HH, Hack MA, Leprince P, Luque JM, Herz J, Frotscher M, Gotz M (2003). 「Reelinシグナル伝達は放射状グリアの形態と生化学的成熟に直接影響する」. Development . 130 (19): 4597–609. doi : 10.1242/dev.00654 . hdl : 10261/333510 . PMID 12925587.
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外部リンク
- 大脳皮質の発達: III. リーラー変異 - ポール J. ロンブローゾ医学博士