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 ヒドロキシクロロキンの骨格式 | |
 ヒドロキシクロロキン遊離塩基分子のボールアンドスティックモデル | |
| 臨床データ | |
|---|---|
| 商号 | プラケニル、その他 |
| その他の名前 | HCQ |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a601240 |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 経口（錠剤） |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 変動あり（平均74%） |
| タンパク質結合 | 45% |
| 代謝 | 肝臓 |
| 消失半減期 | 32～50日 |
| 排泄 | ほとんどが腎臓（未変化薬として23～25％）、胆汁（<10％） |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.003.864 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | C 18 H 26 Cl N 3 O |
| モル質量 | 335.88 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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  （これは何ですか？）（確認） | |
プラケニルなどのブランド名で販売されているヒドロキシクロロキンは、マラリアがクロロキンに敏感な地域でマラリアの予防と治療に使用される薬です。その他の用途には、関節リウマチ、狼瘡、晩発性皮膚ポルフィリン症の治療があります。経口摂取され、多くの場合、硫酸ヒドロキシクロロキンの形で摂取されます。 [3]
一般的な副作用としては、嘔吐、頭痛、かすみ目、筋力低下などがあります。[3]重篤な副作用としては、アレルギー反応、網膜症、不整脈などがあります。[3] [4]すべてのリスクを排除することはできませんが、妊娠中のリウマチ性疾患の治療薬として使用されています。[5]ヒドロキシクロロキンは、抗マラリア薬および4-アミノキノリン系の薬剤です。 [3]
ヒドロキシクロロキンは1955年に米国で医療用として承認されました。 [3]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[6] 2022年には、米国で112番目に処方される薬となり、500万回以上の 処方がありました。[7] [8]
ヒドロキシクロロキンは新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の予防と治療の能力について研究されてきたが、臨床試験ではこの目的には効果がなく、危険な副作用のリスクがあることが判明した。[9]ヒドロキシクロロキンの摂取が有害な副作用を引き起こすとみなした研究の中で、ランセット誌の論文はデータに欠陥があったため撤回された。[10] COVID-19に対するヒドロキシクロロキンの投機的使用は、適応症が確立している人々へのヒドロキシクロロキンの利用可能性を脅かしている。[11]
医療用途
ヒドロキシクロロキンは、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、晩発性皮膚ポルフィリン症などのリウマチ性疾患、およびQ熱や特定の種類のマラリアなどの特定の感染症を治療します。[3]全身性エリテマトーデスの第一選択治療薬と考えられています。[12]特定の種類のマラリア、耐性株、および複雑な症例では、異なるまたは追加の薬物療法が必要です。[3]
原発性シェーグレン症候群の治療に広く使用されていますが、効果的ではないようです。[13]ヒドロキシクロロキンは、ライム病後 関節炎の治療に広く使用されています。関節リウマチの治療と同様に、抗スピロヘータ作用と抗炎症作用の両方を持つ可能性があります。 [14]
禁忌
米国FDAの医薬品ラベルには、 4-アミノキノリン化合物に対する過敏症が知られている人にはヒドロキシクロロキンを処方しないよう勧告されている。[15]他にもいくつかの禁忌があり、[16] [17]治療対象者が特定の心臓病、糖尿病、または乾癬を患っている場合は注意が必要である。
副作用
ヒドロキシクロロキンの治療指数は狭く、毒性用量と治療用量にほとんど差がない。[18]最も一般的な副作用は、吐き気、胃けいれん、下痢である。その他の一般的な副作用には、かゆみや頭痛がある。[11]最も深刻な副作用は眼に影響を及ぼし、ヒドロキシクロロキンの使用を中止した後でも、用量依存性網膜症が懸念される。 [3]ヒドロキシクロロキンの使用により報告されている深刻な神経精神学的副作用には、興奮、躁病、睡眠障害、幻覚、精神病、緊張病、妄想、うつ病、自殺念慮などがある。[11]まれに、ヒドロキシクロロキンは、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死融解症、好酸球増多症および全身症状を伴う薬物反応などの重篤な皮膚反応の症例に関係している。[11]使用中に報告された血液異常としては、リンパ球減少症、好酸球増多症、異型リンパ球増多症などがある。[11]
急性マラリアの短期治療では、副作用として腹部のけいれん、下痢、心臓障害、食欲減退、頭痛、吐き気、嘔吐などがみられることがあります。[3]ヒドロキシクロロキンの短期使用で確認されているその他の副作用には、低血糖やQT間隔の延長などがあります。[19] 特異体質性過敏症反応が発生しています。[11]
狼瘡や関節リウマチの長期治療では、急性症状に加えて、眼の色素沈着の変化、にきび、貧血、毛髪の脱色、口内や眼の水疱、血液障害、心筋症、[19]けいれん、視覚障害、反射神経の低下、感情の変化、皮膚の過度の変色、難聴、じんましん、掻痒、肝臓障害または肝不全、脱毛、筋肉の麻痺、衰弱または萎縮、悪夢、乾癬、読書障害、耳鳴り、皮膚の炎症および鱗屑化、皮膚の発疹、めまい、体重減少、および時折尿失禁などの副作用が起こることがある。[3]ヒドロキシクロロキンは、乾癬とポルフィリン症の両方の既存の症例を悪化させる可能性がある。[3]
子供は特にヒドロキシクロロキンの過剰摂取による副作用を発症しやすい可能性がある。[3]
目
最も深刻な副作用の 1 つは網膜症です (一般的には慢性使用の場合)。[3] [20]ヒドロキシクロロキンを 1 日 400 mg 以下服用している人は、黄斑毒性のリスクは通常無視できますが、5 年以上服用したり累積投与量が 1000 グラムを超えるとリスクが増加し始めます。眼毒性の 1 日の安全な最大投与量は、人の身長と体重から推定できます。[21]黄斑毒性は、1 日の投与量ではなく累積投与量に関係しています。これらのリスク要因のいずれかが発生した場合は、視覚症状がない場合でも、定期的な眼の検査を開始することが推奨されます。[22]
ヒドロキシクロロキンの毒性は、角膜と黄斑という2 つの異なる眼球部位に現れることがあります。角膜は (比較的よく見られますが) 無害な角膜渦状角膜症または渦状角膜症に罹患することがあり、渦巻き状の角膜上皮沈着が特徴です。これらの変化は投与量とは無関係で、通常はヒドロキシクロロキンの服用を中止すると元に戻ります。
黄斑の変化は潜在的に深刻です。進行した網膜症は、視力の低下と、初期には見られない「牛の目」のような黄斑病変を特徴とします。
過剰摂取
ヒドロキシクロロキンの過剰摂取は非常にまれですが、非常に有毒です。[11] 1950年代半ばにこの薬が導入されて以来、8人が過剰摂取したことが知られており、そのうち3人が死亡しています。[23] [24]クロロキンは、成人が過剰摂取した場合の死亡リスクが約20％ですが、ヒドロキシクロロキンは毒性が2～3倍低いと推定されています。[25]
過剰摂取の重篤な兆候や症状は、通常、摂取後1時間以内に現れます。[25]これらには、眠気、視覚の変化、発作、昏睡、呼吸停止、心室細動や低血圧などの心臓障害が含まれます。[11] [25] [26]視力喪失は永久に続く可能性があります。[27] 血中カリウム濃度が1～2 mmol/Lまで低下することもあります。 [ 25] [28] QRS波の拡大やQT間隔の延長などの心血管異常も起こる可能性があります。[11]
治療の推奨事項には、早期の機械的人工呼吸、心臓モニタリング、活性炭などがあります。[25]静脈内輸液と血管収縮薬による支持療法が必要になる場合があり、血管収縮薬としてはエピネフリンが好まれます。 [25] 胃洗浄も使用されることがあります。[23] 重度のQRS波拡大の場合は、重炭酸ナトリウムと高張食塩水が使用されることがあります。 [11]発作はベンゾジアゼピンで治療できる場合があります。 [ 25]静脈内塩化カリウムが必要になる場合がありますが、病気の経過中に血中カリウム濃度が高くなる可能性があります。 [25] 透析は役に立たないようです。[25]
検出
ヒドロキシクロロキンは、入院患者の中毒診断を確定するために血漿または血清で測定されるか、突然死や予期せぬ死のケースの法医学的調査に役立てるために全血で測定される。血漿または血清の濃度は通常、治療中は0.1～1.6 mg/L、臨床中毒の場合は6～20 mg/Lの範囲であるが、急性過剰摂取による死亡では血中濃度が20～100 mg/Lに達することが観察されている。[29]
インタラクション
この薬は母乳に移行します。[1]妊娠中の使用が胎児の発育に有害であるという証拠はなく、妊娠中の使用は禁忌ではありません。[11]
ヒドロキシクロロキンと抗生物質 アジスロマイシンの併用は、短期使用で胸痛、うっ血性心不全、心血管疾患による死亡率の増加など、特定の重篤な副作用のリスクを高めるようです。[19]肝機能を変化させる薬剤や、金チオグルコース（ソルガナル）、シメチジン（タガメット）、ジゴキシン（ラノキシン）と併用する場合は注意が必要です。ヒドロキシクロロキンはペニシラミンの血漿濃度を上昇させる可能性があり、これが重篤な副作用の発現に寄与する可能性があります。また、インスリンや経口血糖降下剤の低血糖効果を増強します。重度の低血糖を防ぐために用量の変更が推奨されます。制酸剤はヒドロキシクロロキンの吸収を低下させる可能性があります。ネオスチグミンとピリドスチグミンはどちらもヒドロキシクロロキンの作用に拮抗します。[30]
ヒドロキシクロロキンとグルコース-6-リン酸脱水素酵素欠損症患者の溶血性貧血との間に関連がある可能性があるが、アフリカ系の患者ではこのリスクは低い可能性がある。[31]
具体的には、米国食品医薬品局（FDA）のヒドロキシクロロキンの医薬品ラベルには、以下の薬物相互作用が記載されている。[15]
- ジゴキシン（血清中のジゴキシン濃度が上昇する可能性がある）
- インスリンまたは抗糖尿病薬（低血糖治療の効果を高める可能性がある）
- メタドンなどのQT間隔を延長する薬剤と他の不整脈誘発薬（ヒドロキシクロロキンなど）はQT間隔を延長するため、併用すると重篤な不整脈（心室性不整脈）を引き起こすリスクが高まる可能性がある。 [4]
- メフロキンおよび発作閾値を下げることが知られている他の薬剤（けいれん閾値を下げることが知られている他の抗マラリア薬との併用はけいれんのリスクを高める可能性があります）
- 抗てんかん薬（併用すると抗てんかん作用が損なわれる可能性があります）
- メトトレキサート（併用は研究されておらず、副作用の頻度が増加する可能性があります）
- シクロスポリン（併用すると血漿シクロスポリン濃度の上昇が報告されている）。
薬理学
薬物動態
ヒドロキシクロロキンはクロロキンと同様の薬物動態を持ち、消化管からの吸収が速く、分布容積が大きく、[32]腎臓から排泄され、Tmaxは2～4.5時間です。シトクロムP450酵素（CYP2D6、2C8、3A4、3A5 ）はヒドロキシクロロキンをN-デスエチルヒドロキシクロロキンに代謝します。[33]両薬剤はCYP2D6活性も阻害し、この酵素に依存する他の薬剤と相互作用する可能性があります。[11]
薬力学
抗マラリア薬は親油性の弱塩基であり、容易に細胞膜を通過する。遊離塩基形態はリソソーム（酸性細胞質小胞）に蓄積し、その後プロトン化され、[34]リソソーム内の濃度は培養培地中の濃度の最大1,000倍まで高くなる。これにより、リソソームのpHが4から6に上昇する。[35] pHの変化はリソソーム酸性プロテアーゼの阻害を引き起こし、タンパク質分解効果を減少させる。 [36]リソソーム内の高pHは、多くの免疫学的および非免疫学的結果を伴うタンパク質の細胞内処理、グリコシル化および分泌を減少させる。[37]これらの影響は、好中球による走化性、貪食およびスーパーオキシド産生などの免疫細胞機能の低下の原因であると考えられている。[38]ヒドロキシクロロキンは弱い二塩基性塩基で、脂質細胞膜を通過して酸性細胞質小胞に優先的に濃縮されます。マクロファージやその他の抗原提示細胞内のこれらの小胞のpHが高いため、ペプチドローディングコンパートメント内の自己抗原ペプチドとクラスII MHC分子との結合、および/またはペプチド-MHC複合体のその後の処理と細胞膜への輸送が制限されます。[39]
作用機序
ヒドロキシクロロキンは、抗原提示細胞[19]のリソソームpHを2つのメカニズムで上昇させます[40]。弱塩基としてプロトン受容体となり、この化学的相互作用を介してリゾチームに蓄積することでリソソーム内pHが上昇しますが、このメカニズムではヒドロキシクロロキンのpHへの影響を十分に説明できません。さらに、ヒドロキシクロロキンに感受性のある寄生虫では、ヘモグロビンのエンドサイトーシスとタンパク質分解を妨げ、リソソーム酵素の活性を阻害し、それによってリソソームpHを弱塩基効果のみの場合よりも2桁以上上昇させます[41] [42] 。2003年には、ヒドロキシクロロキンがToll様受容体（TLR）9ファミリー受容体の刺激を阻害するという新しいメカニズムが説明されました。TLRは、自然免疫系の活性化を通じて炎症反応を誘発する微生物産物の細胞受容体です。[43]
他のキノリン系抗マラリア薬と同様に、キニーネの抗マラリア作用機序は完全には解明されていない。最も受け入れられているモデルはヒドロクロロキニーネに基づいており、ヘモゾインの 生体結晶化 を阻害し、細胞毒性ヘムの凝集を促進する。遊離細胞毒性ヘムは寄生虫に蓄積し、死に至る。[44]
ヒドロキシクロロキンは、いくつかのメカニズムを通じて低血糖のリスクを高めます。これには、血液からのインスリンホルモンのクリアランスの低下、インスリン感受性の増加、膵臓からのインスリン放出の増加が含まれます。[11]
歴史
第一次世界大戦後、ドイツ政府は抗マラリア薬としてキニーネの代替品を模索した。同じ作用機序を持つ合成類似体クロロキンは、 1934年にハンス・アンダーザックとバイエル研究所の同僚によって発見された。[45] [46] : 130–131 これは1947年にマラリア予防治療のために臨床診療に導入された。[47]その後、研究者らはより優れた特性を持つ構造類似体の発見を試み、その1つがヒドロキシクロロキンであった。[48]
化学合成
ヒドロキシクロロキンの最初の合成は、1949年にスターリングドラッグが出願した特許で公開されました。[49]最終段階では、4,7-ジクロロキノリンを、次に示すクロロケトンから作られた第一級アミンと反応させました。
製造業
これは、ヒドロキシクロロキン硫酸塩として知られる硫酸塩として販売されることが多い。 [3]硫酸塩の形態では、200 mgは純粋な形態の155 mgに相当します。[3]
ヒドロキシクロロキンのブランド名には、プラケニル、ハイドロキン、アキセマル（インド）、ドルキン、クエンシル、キノリックなどがあります。[50]
COVID-19（新型コロナウイルス感染症
クロロキンとヒドロキシクロロキンは抗マラリア薬であり、一部の自己免疫疾患にも使用されている。[51] クロロキンはヒドロキシクロロキンとともに、COVID-19の初期の実験的治療薬であった。[52] どちらの薬もSARS-CoV-2感染の予防や治療には役に立たなかった。[53] [54] [55] [56] [57] [58]クロロキンまたはヒドロキシクロロキンをCOVID-19患者に単独療法として、またはアジスロマイシンと併用して投与すると、 QT延長などの有害な結果が伴う。[59] [60] 2024年現在、[アップデート]ヒドロキシクロロキン（アジスロマイシンの追加の有無にかかわらず）がCOVID-19の治療管理に有効であることを科学的証拠は実証していない。[59]
ウイルスが細胞内に侵入するために必要なSARS-CoV-2 S2 スパイクタンパク質の切断は、細胞膜上に位置するプロテアーゼ TMPRSS2 、またはエンドリソソーム内のカテプシン（主にカテプシンL）によって行われます。[61]ヒドロキシクロロキンはエンドリソソーム内のカテプシンLの作用を阻害しますが、カテプシンLの切断はTMPRSS2の切断に比べて小さいため、ヒドロキシクロロキンはSARS-CoV-2感染をほとんど阻害しません。[61]
いくつかの国では当初、クロロキンまたはヒドロキシクロロキンをCOVID-19で入院した患者の治療に使用していたが（2020年3月現在）、この薬は臨床試験で正式に承認されていなかった。[62] [63] 2020年4月から6月にかけて、米国では緊急使用許可が出され、 [64]この病気の潜在的な治療薬として適応外使用された。[ 65 ] 2020年4月24日、FDAは「深刻な心拍リズムの問題」のリスクを理由に、COVID-19の治療薬として「病院や臨床試験以外」での使用に対して警告を出した。[66]
国際的なSolidarity試験とUK RECOVERY試験で、COVID-19の重症入院患者に効果がないことが証明されたため、COVID-19感染症の治療薬としての使用は取り下げられた。[67] [68] 2020年6月15日、FDAは、この薬がCOVID-19に対して有効である、またはその利点が「既知および潜在的なリスク」を上回ると「信じることはもはや合理的ではない」として、緊急使用許可を取り消した。[69] [70] [71] 2020年秋、国立衛生研究所は、臨床試験の一環としてを除き、COVID-19にヒドロキシクロロキンを使用しないことを推奨する治療ガイドラインを発行した。[51]
2021年、インドではヒドロキシクロロキンが軽症患者の治療に推奨されていました。[72]
2020年には、COVID-19に対するヒドロキシクロロキンの投機的使用により、適応症（マラリアや自己免疫疾患）が確立している人々へのヒドロキシクロロキンの供給が脅かされた。[55]参考文献
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外部リンク
Wikiquote にヒドロキシクロロキンに関する引用があります。
