マイケル付加反応

有機化学において、マイケル反応またはマイケル1,4付加は、マイケル供与体（エノラートまたはその他の求核剤）とマイケル受容体（通常はα,β-不飽和カルボニル）との反応であり、受容体のβ炭素に炭素-炭素結合を形成することによってマイケル付加物を生成する。^{[ 1 ] [ 2 ]}これは共役付加の大きなクラスに属し、炭素-炭素結合の穏やかな形成に広く使用されている。^{[ 3 ]}

マイケル付加は、ジアステレオ選択的およびエナンチオ選択的なC–C結合形成のための重要な原子効率の良い方法であり、多くの不斉変種が存在する^{[ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]。}

この一般的なマイケル付加反応スキームでは、求核剤（マイケル供与体）のRとR'のいずれか、または両方が、アシル基、シアノ基、ニトロ基、スルホン基などの電子吸引性置換基を表し、これにより隣接するメチレン水素が塩基Bと反応したときにカルバニオンを形成するのに十分な酸性になります。アルケン（マイケル受容体）の場合、R"置換基は通常カルボニル基であり、これにより化合物はα,β-不飽和カルボニル化合物（エノンまたはエナール）になります。あるいは、R"は任意の電子吸引基でも構いません。

アーサー・マイケルによって最初に定義されたように、^{[ 7 ] [ 8 ]}この反応は、ケトンまたはアルデヒドのエノラートがα,β-不飽和カルボニル化合物のβ炭素に付加する反応です。現在のマイケル反応の定義は、エノラート以外の求核剤も含むように拡大されています。^{[ 9 ]}求核剤の例としては、β-ケトエステル、マロン酸エステル、β-シアノエステルなどの二重安定化炭素求核剤が挙げられます。得られる生成物は、非常に有用な1,5-二酸素化パターンを含んでいます。水、アルコール、アミン、エナミンなどの非炭素求核剤も、α,β-不飽和カルボニルと1,4-付加反応を起こすことができます。^{[ 10 ]}

一部の著者は、マイケル付加の定義を拡張し、α,β-不飽和カルボニル化合物のあらゆる1,4-付加反応を指すようにしている。しかし、他の著者は、そのような用法は用語の濫用であると主張し、マイケル付加を炭素求核剤の付加による炭素-炭素結合の形成に限定している。オキサ-マイケル反応およびアザ-マイケル反応^{[ 2 ]}という用語は、それぞれ酸素および窒素求核剤の1,4-付加を指すために使用されてきた。マイケル反応は、1,6-付加反応とも関連付けられている。^{[ 11 ]}

反応機構では、求核剤として1が存在します: ^{[ 3 ]}

1を塩基で脱プロトン化すると、電子求引基によって安定化されたカルバニオン2が生成する。構造2a～2cは、この種について描ける3つの共鳴構造であり、そのうち2つはエノラートイオンを持つ。この求核剤は、求電子性アルケン3と共役付加反応を起こし、 4を生成する。最後に、エノラート4はプロトン化された塩基（または溶媒）からプロトンを引き抜き、5を生成する。

この反応は、静電的な要因よりも軌道的な要因によって支配される。安定化されたエノラートのHOMOは中心炭素原子上に大きな係数を持ち、多くの α, β 不飽和カルボニル化合物の LUMO は β 炭素上に大きな係数を持つ。したがって、両方の反応物は軟らかいと考えられる。これらの分極したフロンティア軌道はエネルギーが似ており、効率的に反応して新しい炭素-炭素結合を形成する。^{[ 12 ]}

アルドール付加と同様に、マイケル反応はエノール、向山マイケル付加におけるシリルエノールエーテル、またはより一般的にはエノラート求核剤を経由して進行する。後者の場合、安定化されたカルボニル化合物は強塩基（ハードエノール化）またはルイス酸と弱塩基（ソフトエノール化）によって脱プロトン化される。生成したエノラートは1,4-位置選択性で活性化オレフィンを攻撃し、炭素-炭素結合を形成する。これにより、エノラートは求電子剤にも移動する。求電子剤は求核剤よりも酸性がはるかに低いため、生成物がエノール化可能であれば、迅速なプロトン移動によってエノラートは通常求核剤に戻る。しかし、適切な求電子剤が側鎖にある場合は、新たな求核性部位を利用することができる。求核剤と生成物の相対的な酸性度によっては、反応は塩基触媒となる場合がある。ほとんどの場合、低温では反応は不可逆的である。

1887年にタフツ大学でアーサー・マイケルが行った研究は、 1884年にコンラッドとクーツァイトが発表した、2,3-ジブロモプロピオン酸エチルとジエチルマロネートナトリウムの反応によりシクロプロパン誘導体が生成されるという研究（現在では2つの連続置換反応が関与していることが認識されている）に触発されたものである^{[ 13 ]}。

マイケルはプロピオン酸エステルを2-ブロマアクリル酸エチルエステルに置き換えることで同じ生成物を得ることができ、この反応はアクリル酸の二重結合への付加反応を仮定することによってのみ機能することに気づきました。次に、ジエチルマロン酸エステルとケイ皮酸エチルエステルを反応させて最初のマイケル付加物を形成することで、この仮定を確認しました。^{[ 14 ]}

同年、ライナー・ルートヴィヒ・クライゼンはこの発明の優先権を主張した。^{[ 15 ]}彼とT.コムネノスは、1883年にマロン酸とアルデヒドの縮合反応を研究していた際に、副生成物として二重結合への付加生成物を観察していた。^{[ 16 ]}しかし、伝記作家の所山隆によれば、この主張には根拠がない。^{[ 14 ]}

研究者たちは、マイケル付加反応の適用範囲を、不斉反応によってキラル要素を含むように拡大してきた。最も一般的な方法は、キナアルカロイド由来の第四級アンモニウム塩などのキラル相間移動触媒、または通常プロリン由来のキラル第二級アミンとエナミンまたはイミニウムによって活性化される有機触媒である。^{[ 17 ]}

以下に概略図で示すシクロヘキサノンとβ-ニトロスチレンの反応では、塩基プロリンが誘導体化され、p-トルエンスルホン酸などのプロトン酸と協働して作用する。^{[ 18 ]}

シン付加は99% eeで優先される。この選択性の原因と考えられている遷移状態では、エナミン（プロリン窒素とシクロケトンの間に形成される）とβ-ニトロスチレンが、プロリン側鎖のプロトン化アミンに水素結合したニトロ基と面をなしている。

よく知られているマイケル反応は、1944年にリンクによって初めて報告された、4-ヒドロキシクマリンとベンジリデンアセトンからのワルファリンの合成である。 ^{[ 19 ]}

キラル触媒を用いたこの反応の不斉バージョンがいくつか存在する。^{[ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ]}

マイケル反応の古典的な例としては、ジエチルマロネート（マイケル供与体）とジエチルフマル酸（マイケル受容体）の反応^{[ 26 ]} 、ジエチルマロネートとメシチルオキシドの反応（ジメドンを生成）^{[ 27 ]} 、ジエチルマロネートとメチルクロトン酸の反応^{[ 28 ]}、2-ニトロプロパンとアクリル酸メチルの反応^{[ 29 ]}、フェニルシアノ酢酸エチルとアクリロニトリルの反応^{[ 30 ]} 、ニトロプロパンとメチルビニルケトンの反応^{[ 31 ]}などが挙げられる。

マイケル付加とアルドール付加の古典的な連続反応は、ロビンソン環化反応である。

向山マイケル追加

向山-マイケル付加では、求核剤はシリルエノールエーテルであり、触媒は通常四塩化チタンである。^{[ 32 ] [ 33 ]}

1,6-マイケル反応

1,6-マイケル反応は、α,β-のδ炭素への求核攻撃によって進行する。${\displaystyle \gamma }$、δ-二不飽和マイケル受容体。^{[ 34 ] [ 35 ]} 1,6-付加機構は1,4-付加と似ているが、1つの例外はマイケル受容体のδ炭素で求核攻撃が起こることである。 ^{[ 35 ]}しかし、研究によると、有機触媒はしばしば1,4-付加を優先する。^{[ 34 ]} 1,6-付加が優先された多くの合成では、基質は特定の構造的特徴を含んでいた。^{[ 35 ]}研究により、触媒は1,6-付加反応の領域選択性およびエナンチオ選択性にも影響を与える可能性があることが示されている。 ^{[ 35 ]}

例えば、下の図は、逆ジョシホス（R,S）-（-）-3配位子を持つ銅触媒を用いてエチルソルベート1にエチルマグネシウムブロミドを付加する様子を示しています。 ^{[ 35 ]}この反応では、1,6-付加生成物2が0%の収率で、1,6-付加生成物3が約99%の収率で、1,4-付加生成物4が2%未満の収率で生成しました。この特定の触媒と一連の反応条件により、エチルソルベート1から生成物3への、ほぼ位置選択的かつ鏡像選択的な1,6-マイケル付加が実現しました。