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| 名前 | |
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| IUPAC名
8-(アセチルオキシ)-20-エチル-3α,13,15-トリヒドロキシ-1α,6α,16β-トリメトキシ-4-(メトキシメチル)アコニタン-14α-イルベンゾエート
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| その他の名前
アセチルベンゾイルアコニン
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| 識別子 | |
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3Dモデル（JSmol）
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| ケムスパイダー |
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| ECHA 情報カード | 100.005.566 |
| EC番号 |
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| ケッグ |
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パブケム CID
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| ユニ |
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CompTox ダッシュボード ( EPA )
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| プロパティ | |
| Ｃ３４Ｈ４７ＮＯ１１ | |
| モル質量 | 645.73708 |
| 外観 | 固体 |
| 融点 | 203～204 °C (397～399 °F; 476～477 K) |
| H2O : 0.3 mg/mL
エタノール: 35 mg/mL | |
| 危険 | |
| GHSラベル: | |
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| 危険 | |
| H300、H330 | |
| P260、P264、P270、P271、P284、P301+P310、P304+P340、P310、P320、P321、P330、P403+P233、P405、P501 | |
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アコニチンは、トリカブト属（キンポウゲ科）に属するさまざまな植物種によって生成されるアルカロイド毒素で、一般にはトリカブトやトリカブトの名で知られています。アコニチンはその毒性で有名です。
構造と反応性
トリカブト属やデルフィニウム属の植物から単離された生物活性物質はノルジテルペノイド アルカロイドに分類され、[1] C18炭素の有無によってさらに細分化されます。[2]アコニチンは、このC18炭素の存在に基づいて、C19-ノルジテルペノイドです。水にはほとんど溶けませんが、クロロホルムやジエチルエーテルなどの有機溶媒には非常に溶けます。 [3] [4]アコニチンは、アルコール濃度が十分に高ければ、 アルコールと水の混合物にも溶けます。
他の多くのアルカロイドと同様に、アコニチンの6員環構造の1つにある塩基性窒素原子は塩やイオンを形成しやすく、極性構造と親油性構造（細胞膜や受容体など）の両方に親和性を与え、分子が血液脳関門を通過することを可能にします。[5] C8位のアセトキシル基は、アコニチンをメタノール中で加熱することによりメトキシ基に容易に置換され、8-デアセチル-8- O-メチル誘導体が生成されます。[6]アコニチンを乾燥状態で加熱すると熱分解し、化学式C 32 H 43 NO 9のピロアコニチン（（1α,3α,6α,14α , 16β）-20-エチル-3,13-ジヒドロキシ-1,6,16-トリメトキシ-4-（メトキシメチル）-15-オキソアコニタン-14-イルベンゾエート）を生成します。 [ 7 ] [ 8 ]
作用機序
アコニチンは、心筋、骨格筋、ニューロンなどの興奮性組織の細胞膜にあるタンパク質である電位依存性ナトリウムイオンチャネルと相互作用します。これらのタンパク質はナトリウムイオンに対して非常に選択的です。これらは非常に急速に開き、細胞膜電位を脱分極させ、活動電位の上昇を引き起こします。通常、ナトリウムチャネルは非常に急速に閉じますが、膜電位の脱分極によりカリウムチャネルが開き（活性化）、カリウムが流出し、膜電位の再分極を引き起こします。
アコニチンは、αサブユニットの神経毒結合部位2（バトラコトキシン、ベラトリジン、グラヤノトキシンが結合する部位と同じ）でチャネルに結合します。[9]この結合により、ナトリウムイオンチャネルがより長く開いたままになります。アコニチンは、ナトリウムイオンチャネルの活性状態から不活性状態への構造変化を抑制します。膜は、一定のナトリウム流入（カリウム流出の10～1000倍）のために脱分極したままになります。その結果、膜は再分極できません。アコニチンがチャネルに結合すると、チャネルは不活性状態からより負の電圧で活性状態へと構造変化します。[10]ニューロンでは、アコニチンは膜のナトリウムイオン透過性を高め、軸索末端に大量のナトリウム流入をもたらします。その結果、膜は急速に脱分極します。強い脱分極により、カリウムイオンに対する膜の透過性が急速に増加し、カリウムの逆流が起こり、正電荷が細胞外に放出されます。膜の脱分極の結果、カリウムイオンの透過性だけでなく、カルシウムイオンの透過性も増加します。カルシウムの流入が起こります。細胞内のカルシウム濃度の上昇は、神経伝達物質アセチルコリンのシナプス間隙への放出を刺激します。アセチルコリンはシナプス後膜のアセチルコリン受容体に結合し、そこでナトリウムチャネルを開き、新しい活動電位を生成します。
マウスの神経-横隔膜筋標本を用いた研究では、低濃度（<0.1 μM）のアコニチンは電気的に誘発されるアセチルコリンの放出を増加させ、誘発筋緊張を引き起こすことが示されています。[11]この濃度では、活動電位がより頻繁に生成されます。高濃度（0.3～3 μM）では、アコニチンは電気的に誘発されるアセチルコリンの放出を減少させ、結果として筋緊張が減少します。高濃度（0.3～3 μM）では、ナトリウムイオンチャネルが常に活性化され、活動電位の伝達が抑制され、非興奮性標的細胞または麻痺につながります。
関連アルカロイドの生合成と全合成
アコニチンは、トリカブト植物によってテルペノイド生合成経路（MEP葉緑体経路）を介して生合成されます。[12]約700種類の天然C19ジテルペノイドアルカロイドが単離・同定されていますが、これらのアルカロイドの生合成がよく理解されているのはほんのわずかです。[13]
同様に、アコニチンファミリーのアルカロイドのうち、研究室で合成されたものはごくわずかです。特に、単離されてから 100 年以上経過しているにもかかわらず、ノルジテルペノイドアルカロイドのファミリーの原型であるアコニチン自体は、全合成に向けた努力にまだ屈していないよく知られた天然物の稀な例です。アコニチンが有機合成化学者に課す課題は、その中心を構成する複雑に絡み合った六環式環系と、その周辺の酸素化官能基の精巧な集合の両方によるものです。ただし、アコニチンアルカロイドのより単純なメンバーのいくつかは合成されています。1971 年、ワイスナーグループはタラチサミン (C19 ノルジテルペノイド) の全合成を発見しました。 [14]その後数年間で、彼らはカスマニン[15]や13-デオキシデルホニン[16]などの他のC19-ノルジテルペノイドの全合成も発見した。
ナペリンの全合成（図a ）はアルデヒド 100から始まります。[14] 7段階のプロセスで、ナペリンのA環が形成されます（104 ）。ナペリンの五環式構造のラクトン環を形成するには、さらに10段階かかります（ 106）。さらに9段階を経て、エノンアルデヒド107が生成されます。メタノール中で水酸化カリウムとともに加熱すると、アルドール縮合が起こり、ナペリン（ 14 ）の6番目で最後の環が閉じます。次に酸化によりジケトン108が生成され、10段階で（±）-ナペリン（ 14 ）に変換されました。
同様のプロセスが、ヴィースナーの13-デオキシデルフィノンの合成（図c）でも実証されている。[15]この合成の最初のステップは、 4つのステップで111から共役ジエノン 112を生成することである。続いてベンジルビニルエーテルを添加して113を生成する。11のステップで、この化合物はケタール114に変換される。熱、DMSOおよびo-キシレンの添加により、このケトール（115）が転位し、さらに5つのステップの後に（±）-13-デオキシデルフィノン（15）が形成される。
最後に、タラチサミン（スキームd ）は、ジエン116とニトリル117から合成される。[16]最初のステップは、16ステップで三環式化合物118を形成することである 。さらに6ステップの後、この化合物はエノン 120に変換される。続いて、このアレンが付加されて光付加物 121が生成される。この付加基が切断され、転位により化合物122が生じる。7ステップで、この化合物は123を形成し、次に化合物114と同様に転位して、アコニチン様骨格124を形成する。ラセミリレー合成が完了し、タラチサミン（13）が生成される。
最近では、故デイビッド・Y・ジンの研究室がアコニチンアルカロイドのノミニン[17]とネオフィナコニチン[18]の全合成を完了しました。
代謝
アコニチンはシトクロムP450アイソザイム（CYP）によって代謝される。2011年に中国で、ヒト肝ミクロソームにおけるアコニチン代謝に関与するCYPを詳細に調査する研究が行われた。[19]現在利用可能なヒト薬物代謝の90％以上は、8つの主な酵素（CYP 1A2、2C9、2C8、2C19、2D6、2E1、3A4、3A5）に起因すると推定されている。[20]研究者らは、これら8つの異なるCYPの組み換え体を使用し、アコニチンとともにインキュベートした。代謝経路を開始するには、NADPHの存在が必要であった。液体クロマトグラフィーによって6つのCYP媒介代謝物（M1〜M6）が見つかり、これら6つの代謝物は質量分析によって特徴付けられました。
アコニチン代謝に関与する CYP を決定するために、選択的阻害剤が使用されました。結果は、アコニチンが主に CYP3A4、3A5、および 2D6 によって代謝されることを示しています。CYP2C8 および 2C9 はアコニチン代謝にあまり関与していませんが、CYP1A2、2E1、および 2C19 はアコニチン代謝物をまったく生成しません。ヒト肝ミクロソームにおけるアコニチンの提案された代謝経路と、それに関連する CYP は、上の表にまとめられています。
用途
アコニチンは以前は解熱剤や鎮痛剤として使用されており、現在でも漢方薬として限定的に使用されていますが、治療指数が狭いため適切な投与量の計算が困難です。[21]アコニチンは、伝統的な中国医薬品である雲南白薬にも含まれています。[22]
毒性
純粋なアコニチン2ミリグラム、または植物自体1グラムを摂取すると、呼吸器系や心臓機能が麻痺して死に至る可能性があります。毒性は皮膚を通して発生する可能性があり、花に触れるだけでも指先が麻痺することがあります。 [23]
アコニチンの毒性作用は、哺乳類（犬、猫、モルモット、マウス、ラット、ウサギ）、カエル、ハトなど、さまざまな動物で試験されています。曝露経路に応じて、観察された毒性作用は、局所麻酔作用、下痢、けいれん、不整脈、または死亡でした。[23] [24]ヒトにおけるトリカブト中毒のさまざまな報告のレビューによると、次の臨床的特徴が観察されました：[21]
- 神経学的：顔面、口周囲、四肢の知覚異常としびれ、四肢の筋力低下
- 心血管系：低血圧、動悸、胸痛、徐脈、洞性頻脈、心室性期外収縮およびその他の不整脈、心室性不整脈、結節性調律
- 消化器：吐き気、嘔吐、腹痛、下痢
- その他：めまい、過呼吸、発汗、呼吸困難、混乱、頭痛、流涙
症状の進行：アコニチン中毒の最初の症状は、経口摂取後約20分から2時間で現れ、知覚異常、発汗、吐き気などがある。その後、激しい嘔吐、疝痛性下痢、激しい痛み、そして骨格筋の麻痺が起こる。心室頻拍や心室細動などの生命を脅かす不整脈が発症し、呼吸麻痺や心停止により最終的に死亡する。[25]
マウスのLD50値は、経口投与で1mg/kg、静脈内投与で0.100mg/kg、腹腔内投与で0.270mg/kg、皮下投与で0.270mg/kgである。マウスの公表されている最低致死量（LDLo）は、経口投与で1mg/kg、腹腔内投与で0.100mg/kgである。マウスの公表されている最低毒性量（TDLo）は、皮下投与で0.0549mg/kgである。ラットのLD50値は、静脈内投与で0.064mg/kgである。ラットのLDLoは、静脈内投与で0.040mg/kg、腹腔内投与で0.250mg/kgである。ラットのTDLoは、非経口投与で0.040mg/kgである。より多くの試験動物の結果（LD50、LDLo、TDLo）の概要については、次の表を参照のこと。[24]
- LD 50 は致死量、50% の死を意味します。LDLo は公表されている最低致死量を意味します。TDLo は公表されている最低毒性量を意味します。
人間の場合、経口投与による最低致死量は 1969 年に 28 μg/kg と報告されました。
診断と治療
血液、血清、尿などの生物学的標本中のトリカブトアルカロイドの分析については、いくつかのGC-MS法が報告されている。これらの法では、さまざまな抽出手順を採用し、その後トリメチルシリル誘導体に誘導体化する。新しい高感度HPLC-MS法も開発されており、通常はサンプルのSPE精製が先行する。[25]抗不整脈薬リドカインは、患者のアコニチン中毒の有効な治療薬であると報告されている。アコニチンがナトリウムチャネル受容体の作動薬として作用するという事実を考慮すると、ナトリウムチャネルを遮断する抗不整脈薬（ヴォーン・ウィリアムズ分類I）が、アコニチン誘発性不整脈の治療の第一選択薬となる可能性がある。[26]動物実験では、アコニチンの死亡率はテトロドトキシンによって低下することが示されている。アコニチンの毒性作用はテトロドトキシンによって弱められたが、これはおそらく興奮性膜に対する両者の拮抗作用によるものと思われる。[27]また、ペオニフロリンは試験動物におけるアコニチンの急性毒性に対する解毒作用を持つようである。これは、アコニチンとペオニフロリンの薬物動態相互作用により、動物におけるアコニチンの薬物動態挙動が変化した結果である可能性がある。[28]さらに、緊急時には、タンニン酸または粉末炭のいずれかを使用して胃を洗浄することができる。専門家の助けが得られるまで、濃いコーヒーやカフェインなどの心臓刺激剤も役立つ可能性がある。[29]
有名な中毒事件
1857 年のインド反乱の際、イギリス軍の分遣隊がインド連隊の料理人によるアコニチンによる毒殺の標的となった。この計画はジョン・ニコルソンによって阻止された。ニコルソンは計画を察知し、イギリス軍将校たちが毒入りの食事を食べようとしたまさにその瞬間に妨害した。料理人たちは自分たちが作った料理を味わうことを拒否したため、その料理は猿に無理やり食べさせられ、その猿は「その場で息絶えた」。料理人たちは絞首刑に処された。
アコニチンは、1881年にジョージ・ヘンリー・ラムソンが遺産を得るために義理の兄弟を殺害するために使用した毒物である。ラムソンは医学生時代にロバート・クリスティソン教授からアコニチンについて学んだ。クリスティソン教授は、アコニチンは検出不可能であると教えていたが、法医学はラムソンの学生時代から進歩していた。[30] [31] [32]
アメリカの実業家でヨットマンのルーファス・T・ブッシュは、1890 年 9 月 15 日に、誤って致死量のトリカブトを摂取して亡くなりました。
1953年、アコニチンはソ連の生化学者で毒物開発者のグリゴリー・マイラノフスキーによって、モスクワの秘密NKVD研究所で囚人に対する実験に使用された。彼は毒物を使って約10人を殺害したことを認めた。[33]
2004年、カナダの俳優アンドレ・ノーブルがアコニチン中毒で亡くなった。彼はニューファンドランドで叔母とハイキング中にトリカブトを誤って食べたのだ。
2009年、ロンドン西部フェルサムのラクヴィル・シンは、元恋人のラクヴィンダー・チーマ（中毒死）と現在の婚約者のグルジート・チョンにアコニチンを使って食べ物を毒殺した。シンは2010年2月10日に殺人罪で最低23年の終身刑を受けた。[34]
2022年、ヨーク地域のレストランで12人の客が食事後に急性疾患を発症した。12人全員が重篤な症状を呈し、そのうち4人が中毒の疑いで集中治療室に入院した。[35]
大衆文化では
アコニチンは古代世界で好まれた毒物でした。詩人オウィディウスは継母が継子を嫌うという諺に言及して、次のように書いています。
ルリダ・テリビレス・ミセント・トリカブト・ノヴェルカエ。[36]
恐ろしい継母は、不気味なトリカブトを混ぜます。
アコニチンはオスカー・ワイルドの1891年の物語「アーサー・サヴィル卿の犯罪」で使用されたことでも有名になった。また、ジェイムズ・ジョイスの『ユリシーズ』でもアコニチンは重要な役割を果たしており、主人公レオポルド・ブルームの父親がアコニチンの錠剤を使って自殺している。アコニチン中毒はジョナサン・ケラーマンの殺人ミステリー『ブレイクダウン』 （2016年）で重要な役割を果たす。 『ツイン・ピークス』シーズン3パート13では、アコニチンが主人公を毒殺する手段として示唆されている。[37]
『モンクス・フード』は、エリス・ピーターズが1980年に書いたカドフェルの3番目の小説のタイトルです。この小説は、デレク・ジャコビ主演のテレビシリーズ『カドフェル』のエピソードとして制作されました。
Netflix のドラマシリーズ『YOU/ユー』の第 3 シーズンでは、主人公の 2 人がアコニチンで互いに毒を盛る。1 人は生き残り (投与量が少なく、解毒剤もあったため)、もう 1 人は殺される。
ショータイムのドラマ「デクスター」に登場する連続殺人犯ハンナ・マッケイ（イヴォンヌ・ストラホフスキー）は、犠牲者を毒殺するために少なくとも 3 回トリカブトを使用しています。
ドラマ「パーソン・オブ・インタレスト」シーズン2エピソード16では、アコニチンが注射器に刺さったショー（サラ・シャヒ）が注射されそうになり、死にそうになるが、リース（ジム・カヴィーゼル）に救出される場面が描かれている。
2017年のドクター・ブレイクのミステリーズでは、ファイトマネージャーのガス・ジャンソン（スティーブ・アダムス）が試合中にボクサーのミッキー・エリス（トレイ・カワード）を殺害した。彼はワセリンにアコニチンを混ぜ、ボクサーの目の上の切り傷に塗った。彼は自分が隠蔽を手伝った殺人事件で脅迫されることを恐れた。彼は地元の庭で見たウルフズベインから毒を作った。 [38]ルーク・ジェニングスの「キリング・イヴ/ノー・トゥモロー」（2018年）では、ヴィラネルがウクライナのギャング、リナット・イェフトゥクを殺すためにアコニチン中毒を使用している。
参照
参考文献
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クラークは、文学的な歴史が豊富な毒素であるアコニチンを彼に売ることを申し出た。
- ^ December Media Pty. 「致命的な組み合わせ」。ドクター・ブレイクの謎、シーズン5、エピソード1。オーストラリア放送協会、2017年9月17日。
外部リンク
ウィキメディア・コモンズのアコニチンに関連するメディア