細胞シグナル伝達

生物学において、細胞シグナリング（イギリス英語ではcell signalling）とは、細胞が自分自身、他の細胞、および環境と相互作用するプロセスです。細胞シグナリングは、原核生物と真核生物のすべての細胞生命の基本的な特性です。

通常、シグナル伝達プロセスには、シグナル、受容体、エフェクターの 3 つの要素が関与します。^{[引用が必要]}

生物学では、シグナルは本質的にほとんどが化学的なものです。しかし、圧力、電圧、温度、光などの物理的な合図である場合もあります。化学シグナルは、特定の受容体に結合して活性化する能力を持つ分子です。リガンドとも呼ばれるこれらの分子は、イオン（Na +、K +、Ca ++など）、脂質（ステロイド、プロスタグランジンなど）、ペプチド（インスリン、ACTHなど）、炭水化物、糖化タンパク質（プロテオグリカン）、核酸など、化学的に多様です。ほとんどのホルモンはこれらの化学物質のクラスに属するため、ペプチドと脂質リガンドは特に重要です。ペプチドは通常、極性で親水性の分子です。そのため、ペプチドは細胞膜の二重脂質層を自由に拡散することができず、その作用は細胞膜に結合した受容体によって媒介されます。一方、ステロイドホルモンなどの脂溶性の化学物質は、細胞膜を受動的に拡散し、細胞内受容体と相互作用することができます。細胞シグナル伝達は短距離でも長距離でも起こり、さらにオートクリン、イントラクリン、ジャクスタクリン、パラクリン、または内分泌に分類できます。オートクリンシグナル伝達は、化学シグナルがシグナル化学物質を生成した同じ細胞に作用するときに発生します。^[1]イントラクリンシグナル伝達は、細胞によって生成された化学シグナルが同じ細胞の細胞質または核にある受容体に作用するときに発生します。^[2 ]ジャクスタクリンシグナル伝達は、物理的に隣接する細胞間で発生します。 ^[3]パラクリンシグナル伝達は、近くの細胞間で発生します。内分泌相互作用は離れた細胞間で発生し、化学シグナルは通常血液によって運ばれます。^[4]

受容体は、細胞膜または細胞質、細胞小器官、核などの細胞内部に存在する複合タンパク質または密に結合したタンパク質の多量体です。受容体は、特定の化学物質に結合するか、物理的因子と相互作用して構造変化を起こすことで、信号を検出する能力を持っています。特定の細胞応答を誘発する能力を与えるのは、特定のリガンドとその受容体との間の化学的相互作用の特異性です。受容体は、細胞膜受容体と細胞内受容体に大まかに分類できます。

細胞膜受容体はさらに、イオンチャネル結合受容体、G タンパク質共役受容体、酵素結合受容体に分類できます。

イオンチャネル受容体は、リガンド活性化ゲート機能を備えた大きな膜貫通タンパク質です。これらの受容体が活性化されると、特定のイオンが細胞膜を通過することを許可またはブロックします。圧力や温度などの物理的刺激によって活性化される受容体のほとんどは、このカテゴリに属します。

G タンパク質受容体は、細胞膜内に埋め込まれた多量体タンパク質です。これらの受容体には、細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、細胞内ドメインがあります。細胞外ドメインは、特定のリガンドとの相互作用を担います。細胞内ドメインは、一連の化学反応を開始し、最終的に受容体によって制御される特定の細胞機能をトリガーします。

酵素結合受容体は、特定のリガンドを結合する細胞外ドメインと、酵素または触媒活性を持つ細胞内ドメインを持つ膜貫通タンパク質です。活性化されると、酵素部分は特定の細胞内化学反応を促進する役割を果たします。

細胞内受容体は、異なる作用メカニズムを持っています。通常、ステロイドホルモンなどの、細胞膜を通して受動的に拡散する脂溶性リガンドに結合します。これらのリガンドは、特定の細胞質トランスポーターに結合し、ホルモントランスポーター複合体を核内で往復させます。核内で特定の遺伝子が活性化され、特定のタンパク質の合成が促進されます。

シグナル伝達経路のエフェクター成分はシグナル伝達から始まります。このプロセスでは、シグナルが受容体と相互作用することで細胞内で一連の分子イベントを開始し、シグナル伝達プロセスの最終効果につながります。通常、最終効果はイオンチャネル（リガンド依存性イオンチャネル）の活性化、または細胞全体にシグナルを伝播するセカンドメッセンジャーシステムカスケードの開始です。セカンドメッセンジャーシステムはシグナルを増幅または調節することができ、いくつかの受容体が活性化されると複数のセカンドメッセンジャーが活性化され、それによって最初のシグナル（ファーストメッセンジャー）が増幅されます。これらのシグナル伝達経路の下流効果には、タンパク質分解切断、リン酸化、メチル化、ユビキチン化などの追加の酵素活性が含まれる場合があります。

シグナル伝達分子は、さまざまな生合成経路から合成され、受動輸送や能動輸送によって放出されるほか、細胞の損傷によっても放出されます。

各細胞は特定の細胞外シグナル分子に反応するようにプログラムされており、発達、組織修復、免疫、恒常性の基礎となっています。シグナル伝達の相互作用におけるエラーは、がん、自己免疫、糖尿病などの疾患を引き起こす可能性があります。

細菌などの多くの小さな生物では、クオラムセンシングにより、個体群が十分に大きい場合にのみ活動を開始できます。この細胞間のシグナル伝達は、個体群が十分に密集すると発光する海洋細菌 Aliivibrio fischeri で初めて観察されました。[ 5 ]^このメカニズムには、シグナル伝達分子の生成と検出、およびそれに応じた遺伝子転写の調節が含まれます。クオラムセンシングは、グラム陽性細菌とグラム陰性細菌の両方で機能し、種内および種間で機能します。^[6]

粘菌では、アクラシンと呼ばれる化学シグナルの影響を受けて、個々の細胞が集まって子実体を形成し、最終的には胞子を形成します。個体は化学勾配に引き寄せられて走化性によって移動します。シグナルとして環状AMPを使用する種もあれば、ポリスフォンディリウム・ビオラセウムなどの他の種はグロリンと呼ばれるジペプチドを使用します。^[7]

植物や動物では、細胞間のシグナル伝達は、細胞外空間への放出（パラクリンシグナル伝達（短距離）と内分泌シグナル伝達（長距離）に分かれる）または直接接触（ノッチシグナル伝達などのジャクスタクリンシグナル伝達として知られる）によって行われる。^[8]オートクリンシグナル伝達は、分泌細胞が分泌されたシグナル分子に反応する能力を持つ、パラクリンシグナル伝達の特殊なケースである。 ^[9]シナプスシグナル伝達は、ニューロンと標的細胞間のパラクリンシグナル伝達（化学シナプスの場合）またはジャクスタクリンシグナル伝達（電気シナプスの場合）の特殊なケースである。

多くの細胞シグナルは、ある細胞から放出され、別の細胞と接触するために移動する分子によって運ばれます。シグナル分子は、脂質、リン脂質、アミノ酸、モノアミン、タンパク質、糖タンパク質、ガスなど、いくつかの化学的クラスに属することができます。表面受容体に結合するシグナル分子は一般に大きく親水性（例：TRH、バソプレシン、アセチルコリン）ですが、細胞内に入るシグナル分子は一般に小さく疎水性（例：グルココルチコイド、甲状腺ホルモン、コレカルシフェロール、レチノイン酸）ですが、両方に対する重要な例外は数多くあり、同じ分子が表面受容体を介して、または内分泌的に作用して異なる効果をもたらすことができます。^[9]動物細胞では、特殊な細胞がこれらのホルモンを放出し、循環器系を介して体の他の部分に送ります。次に、ホルモンは標的細胞に到達し、標的細胞はホルモンを認識して反応し、結果を生み出します。これは内分泌シグナルとしても知られています。植物成長調整物質、つまり植物ホルモンは、細胞内を移動したり、ガスとして空気中に拡散して標的に到達します。^[10] 硫化水素は人体の一部の細胞によって少量生成され、多くの生物学的シグナル伝達機能を持っています。現在、人体でシグナル分子として作用することが知られているガスは、一酸化窒素と一酸化炭素の2つだけです。^[11]

エキソサイトーシスは、細胞が神経伝達物質やタンパク質などの分子を細胞外に輸送するプロセスです。能動輸送メカニズムであるエキソサイトーシスでは、物質を輸送するためにエネルギーを使用する必要があります。エキソサイトーシスと、その対極にあるエンドサイトーシス（物質を細胞内に取り込むプロセス）は、すべての細胞で利用されています。なぜなら、細胞にとって重要な化学物質のほとんどが大きな極性分子であり、受動輸送では細胞膜の疎水性部分を通過できないためです。エキソサイトーシスは、大量の分子が放出されるプロセスであり、バルク輸送の一種です。エキソサイトーシスは、ポロソームと呼ばれる細胞膜の分泌ポータルを介して発生します。ポロソームは、細胞膜にあるカップ型のリポタンパク質構造で、分泌小胞が一時的にドッキングして融合し、小胞内の内容物を細胞から放出します。^[12]

エキソサイトーシスでは、膜結合性分泌小胞が細胞膜に運ばれ、そこでポロソームにドッキングして融合し、その内容物（水溶性分子）が細胞外環境に分泌される。この分泌は、小胞が一時的に細胞膜と融合することで可能になる。神経伝達の文脈では、神経伝達物質は通常、エキソサイトーシスによってシナプス小胞からシナプス間隙に放出されるが、膜輸送タンパク質を介した逆輸送によって神経伝達物質が放出されることもある。^[要出典]

オートクリンシグナル伝達では、細胞が分泌するホルモンや化学伝達物質（オートクリン剤と呼ばれる）が、同じ細胞上のオートクリン受容体に結合し、細胞自体に変化をもたらします。^{[13]これは、}パラクリンシグナル伝達、イントラクリンシグナル伝達、または古典的な内分泌シグナル伝達と対比することができます。

内分泌シグナル伝達では、シグナル伝達化学物質は細胞内で生成され、細胞外に分泌されることなく細胞質または核受容体に結合します。内分泌シグナル伝達では、シグナルは細胞外に分泌されることなく中継されます。内分泌シグナルが細胞外に分泌されないことが、内分泌シグナル伝達をオートクリンシグナル伝達などの他の細胞シグナル伝達メカニズムと区別するものです。オートクリンシグナル伝達と内分泌シグナル伝達の両方において、シグナルはそれを生成した細胞に影響を与えます。^[14]

ジャクスタクリンシグナル伝達は、多細胞生物における細胞間または細胞外マトリックス間のシグナル伝達の一種で、密接な接触を必要とします。次の 3 つのタイプがあります。

1. 膜リガンド（タンパク質、オリゴ糖、脂質）と2つの隣接する細胞の膜タンパク質が相互作用します。
2. 連絡接合部は、隣接する 2 つの細胞の細胞内区画を連結し、比較的小さな分子の通過を可能にします。
3. 細胞外マトリックス 糖タンパク質と膜タンパク質が相互作用します。

さらに、細菌などの単細胞生物では、ジャクスタクリンシグナル伝達は膜接触による相互作用を意味します。ジャクスタクリンシグナル伝達は、いくつかの成長因子、サイトカイン、ケモカイン細胞シグナルで観察されており、免疫応答で重要な役割を果たしています。直接膜接触を介したジャクスタクリンシグナル伝達は、発達期^[15]と成人の脳の両方で、神経細胞体とミクログリア運動プロセスの間にも存在します。 ^[16]

傍分泌シグナル伝達では、細胞は近くの細胞に変化を誘発するシグナルを生成し、それらの細胞の行動を変えます。傍分泌因子と呼ばれるシグナル伝達分子は、循環系を介してかなり長い距離を移動する内分泌因子、ホルモン、傍分泌相互作用、および自己分泌シグナル伝達による細胞シグナル伝達とは対照的に、比較的短い距離で拡散します（局所作用）。傍分泌因子を生成する細胞は、それらを細胞外のすぐ近くの環境に分泌します。次に因子は近くの細胞に移動し、そこで受け取った因子の勾配によって結果が決定されます。ただし、傍分泌因子が移動できる正確な距離は不明です。

レチノイン酸などのパラクリンシグナルは、放出細胞の近くの細胞のみを標的とする。^[17] 神経伝達物質はパラクリンシグナルのもう一つの例である。

いくつかのシグナル分子はホルモンと神経伝達物質の両方の働きをします。例えば、エピネフリンとノルエピネフリンは副腎から放出され、血流によって心臓に運ばれるとホルモンとして機能します。ノルエピネフリンはニューロンによって生成され、脳内で神経伝達物質として機能します。^[18] エストロゲンは卵巣から放出され、ホルモンとして機能したり、傍分泌または自己分泌シグナル伝達を介して局所的に作用したりします。^[19]

パラクリンシグナル伝達は誘導された細胞で多様な反応を引き起こしますが、ほとんどのパラクリン因子は比較的合理化された一連の受容体と経路を利用します。実際、体内のさまざまな臓器は、異なる種の間でも、異なる発達において同様のパラクリン因子セットを利用することが知られています。 ^[20]高度に保存された受容体と経路は、類似した構造に基づいて、線維芽細胞増殖因子（FGF）ファミリー、ヘッジホッグファミリー、Wntファミリー、およびTGF-βスーパーファミリーの4つの主要なファミリーに分類できます。パラクリン因子がそれぞれの受容体に結合すると、シグナル伝達カスケードが開始され、さまざまな反応が引き起こされます。

内分泌シグナルはホルモンと呼ばれます。ホルモンは内分泌細胞によって生成され、血液を介して体のあらゆる部位に到達します。一部の細胞だけが特定のホルモンに反応できる場合、シグナル伝達の特異性を制御することができます。内分泌シグナル伝達では、生物の内部腺から循環系に直接ホルモンが放出され、離れた標的器官が制御されます。脊椎動物では、視床下部がすべての内分泌系の神経制御センターです。人間では、主要な内分泌腺は甲状腺と副腎です。内分泌系とその障害の研究は内分泌学として知られています。

細胞は、受容体と呼ばれるタンパク質のクラスを介して近隣の細胞から情報を受け取ります。受容体は、いくつかの分子（リガンド）と結合したり、光、機械的温度、圧力などの物理的因子と相互作用したりします。受信は、標的細胞（シグナル分子に特異的な受容体タンパク質を持つ任意の細胞）が、通常は小さな水溶性分子の形で、細胞表面の受容体タンパク質への結合を介してシグナルを検出したときに発生します。または、細胞内に入ったシグナル分子は、細胞内受容体、他の要素に結合したり、内分泌シグナル伝達のように酵素活性（ガスなど）を刺激したりすることができます。

シグナル伝達分子は、細胞表面受容体へのリガンドとして、および/または細胞膜を通り細胞内に入るか、または内分泌シグナル伝達のためにエンドサイトーシスによって、標的細胞と相互作用する。これは通常、セカンドメッセンジャーの活性化をもたらし、さまざまな生理学的効果につながる。多くの哺乳類では、初期胚細胞が子宮細胞とシグナルを交換する。^[21]ヒトの消化管では、細菌が互いに、およびヒトの上皮細胞や免疫系細胞とシグナルを交換する。^[22]交配中の酵母菌サッカロミセス・セレビシエでは、一部の細胞がペプチドシグナル（交配因子フェロモン）を環境に送る。交配因子ペプチドは、他の酵母細胞の細胞表面受容体に結合し、交配の準備を促す可能性がある。^[23]

細胞表面受容体は単細胞生物や多細胞生物の生物学的システムにおいて重要な役割を果たしており、これらのタンパク質の機能不全や損傷は癌、心臓病、喘息と関連している。^[24]これらの膜貫通受容体は、特定のリガンドが結合すると構造が変化するため、細胞の外部から内部に情報を伝達することができる。イオンチャネル結合受容体、Gタンパク質共役受容体、酵素結合受容体の3つの主要なタイプがある。

イオンチャネル受容体は膜貫通 イオンチャネルタンパク質のグループであり、神経伝達物質などの化学伝達物質（リガンド）の結合に反応してNa ⁺、K ⁺、Ca ²⁺、Cl ^-などのイオンが膜を通過できるように開きます。^{[25] [26] [27]}

シナプス前ニューロンが興奮すると、小胞からシナプス間隙に神経伝達物質が放出されます。次に、神経伝達物質はシナプス後ニューロンにある受容体に結合します。これらの受容体がリガンド依存性イオンチャネルである場合、結果として生じる構造変化によってイオンチャネルが開き、細胞膜を横切るイオンの流れが生じます。その結果、興奮性受容体反応の場合は脱分極、抑制性反応の場合は過分極が生じます。

これらの受容体タンパク質は、通常、少なくとも 2 つの異なるドメイン、つまりイオン孔を含む膜貫通ドメインと、リガンド結合場所 (アロステリック結合部位) を含む細胞外ドメインで構成されています。このモジュール性により、タンパク質の構造を見つけるための「分割統治」アプローチ (各ドメインを個別に結晶化) が可能になりました。シナプスに位置するこのような受容体の機能は、シナプス前放出された神経伝達物質の化学信号をシナプス後電気信号に直接かつ非常に迅速に変換することです。多くの LIC は、アロステリック リガンド、チャネル遮断薬、イオン、または膜電位によってさらに調整されます。LIC は、進化的関係のない 3 つのスーパーファミリー、つまりcys ループ受容体、イオンチャネル型グルタミン酸受容体、およびATP 依存性チャネルに分類されます。

Gタンパク質共役受容体は、細胞外の分子を検出し、細胞応答を活性化する細胞表面受容体である、進化的に関連するタンパク質の大きなグループです。Gタンパク質と共役して、細胞膜を7回通過するため、7回膜貫通受容体と呼ばれます。Gタンパク質は、活性化された受容体からその標的に信号を転送する「仲介者」として機能し、したがって間接的にその標的タンパク質を制御します。^{[28]リガンドは、細胞外N末端とループ（例：グルタミン酸受容体）または膜貫通ヘリックス内の結合部位（ロドプシン様ファミリー）のいずれかに結合できます。それらはすべて}アゴニスト によって活性化されますが、空の受容体の自発的な自己活性化も観察されます。^[28]

Gタンパク質共役受容体は、酵母、襟鞭毛藻類[ ^29]、動物などの真核生物にのみ存在します。これらの受容体に結合して活性化するリガンドには、光感受性化合物、匂い、フェロモン、ホルモン、神経伝達物質などがあり、その大きさは小分子からペプチド、巨大タンパク質まで多岐にわたります。Gタンパク質共役受容体は多くの疾患に関与しています。

Gタンパク質共役受容体が関与するシグナル伝達経路には、cAMPシグナル経路とホスファチジルイノシトールシグナル経路の2つがある。^{[30]リガンドがGPCRに結合すると、GPCRの構造変化が起こり、}グアニンヌクレオチド交換因子（GEF）として機能するようになる。その後、GPCRは、Gタンパク質に結合したGDPをGTPに交換することで、関連するGタンパク質を活性化することができる。その後、Gタンパク質のαサブユニットは、結合したGTPとともにβサブユニットおよびγサブユニットから解離し、αサブユニットのタイプ（ G _αs、G _αi/o、G _αq/11、G _α12/13 ）に応じて、細胞内シグナル伝達タンパク質にさらに影響を与えたり、機能タンパク質を直接標的としたりすることができる。^{[31] ：1160}

Gタンパク質共役受容体は重要な薬剤ターゲットであり、米国食品医薬品局（FDA）が承認した薬剤の約34％ ^{[32][アップデート]}がこのファミリーの108のメンバーをターゲットにしています。これらの薬剤の全世界での売上高は、2018年の時点で1,800億米ドルと推定されています。^[32] GPCRは現在市場に出回っている薬剤の約50％のターゲットであると推定されています。これは主に、精神疾患、内分泌疾患を含む代謝疾患、ウイルス感染を含む免疫疾患、心血管疾患、炎症性疾患、感覚障害、がんなど、多くの疾患に関連するシグナル伝達経路に関与しているためです。鎮痛剤などをもたらすGPCRと多くの内因性および外因性物質との関連はずっと前に発見されており、これは医薬品研究のもう一つのダイナミックに発展している分野です。^[28]

酵素結合受容体（または触媒受容体）は膜貫通受容体であり、細胞外リガンドによって活性化されると、細胞内で酵素活性を引き起こします。 ^{[33]したがって、触媒受容体は、}酵素、触媒、受容体の機能をすべて備えた膜貫通タンパク質です。^[34]

これらには、細胞外リガンド結合ドメインと触媒機能を持つ細胞内ドメインの 2 つの重要なドメインと、単一の膜貫通ヘリックスがあります。シグナル伝達分子は細胞外の受容体に結合し、細胞内の受容体にある触媒機能の構造変化を引き起こします。^[要出典]酵素活性の例には次のものがあります。

• 受容体チロシンキナーゼ、線維芽細胞増殖因子受容体など。ほとんどの酵素結合受容体はこのタイプです。^[35]
• セリン/スレオニン特異的タンパク質キナーゼ（骨形成タンパク質など）
• グアニル酸シクラーゼ、心房性ナトリウム利尿因子受容体

細胞内受容体は細胞質、核内に自由に存在し、または細胞小器官や膜に結合することができる。例えば、核受容体とミトコンドリア受容体の存在はよく知られている。^[36]細胞内受容体へのリガンドの結合は、通常、細胞内で反応を誘発する。細胞内受容体はしばしばある程度の特異性を持っており、これにより受容体は対応するリガンドに結合すると特定の反応を開始することができる。 ^[37]細胞内受容体は通常、脂溶性分子に作用する。受容体はDNA結合タンパク質のグループに結合する。結合すると、受容体-リガンド複合体は核に移行し、遺伝子発現のパターンを変えることができる。^[38]

ステロイドホルモン受容体は、核、細胞質、および標的細胞の細胞膜に存在します。これらは通常、細胞内受容体（通常は細胞質または核）であり、ステロイドホルモンのシグナル伝達を開始し、数時間から数日かけて遺伝子発現の変化をもたらします。最もよく研​​究されているステロイドホルモン受容体は、核受容体サブファミリー3（NR3）のメンバーであり、これにはエストロゲン（グループNR3A）^[39]と3-ケトステロイド（グループNR3C）^[40]の受容体が含まれます。 核受容体に加えて、いくつかのGタンパク質共役受容体とイオンチャネルが、特定のステロイドホルモンの細胞表面受容体として機能します。

受容体を介したエンドサイトーシスは、受容体を「オフ」にする一般的な方法です。エンドサイトーシスのダウンレギュレーションは、受容体シグナル伝達を減らす手段と見なされています。^[41]このプロセスでは、リガンドが受容体に結合し、コーティングされたピットの形成が引き起こされ、コーティングされたピットがコーティングされた小胞に変換され、エンドソームに輸送されます。

受容体のリン酸化は受容体のダウンレギュレーションのもう一つのタイプです。生化学的変化は受容体のリガンドに対する親和性を低下させる可能性があります。^[42]

受容体の感受性の低下は、受容体が長期間占有された結果である。その結果、受容体はシグナル分子に反応しなくなるという受容体適応が起こる。多くの受容体は、リガンド濃度に応じて変化する能力を持っている。^[43]

シグナル伝達分子に結合すると、受容体タンパク質は何らかの形で変化し、伝達プロセスを開始します。伝達は、1 つのステップで発生する場合もあれば、一連の異なる分子の一連の変化として発生する場合もあります (シグナル伝達経路と呼ばれます)。これらの経路を構成する分子は、リレー分子として知られています。伝達段階の多段階プロセスは、リン酸基の追加または除去によるタンパク質の活性化、またはメッセンジャーとして機能する他の小分子またはイオンの放出で構成されることがよくあります。シグナルの増幅は、この多段階シーケンスの利点の 1 つです。その他の利点としては、より単純なシステムよりも制御の機会が多くなり、単細胞生物と多細胞生物の両方で応答を微調整できることが挙げられます。^[10]

場合によっては、リガンドが受容体に結合することによって生じる受容体の活性化は、リガンドに対する細胞の反応と直接結びついている。例えば、神経伝達物質GABA は、イオンチャネルの一部である細胞表面受容体を活性化することができる。ニューロン上のGABA _A受容体に結合する GABA は、受容体の一部である塩化物選択性イオンチャネルを開く。GABA _A受容体の活性化により、負に帯電した塩化物イオンがニューロン内に移動できるようになり、ニューロンが活動電位を生成する能力が抑制される。しかし、多くの細胞表面受容体では、リガンドと受容体の相互作用は細胞の反応と直接結びついていない。活性化された受容体は、リガンドが細胞の行動に及ぼす最終的な生理学的効果が生じる前に、まず細胞内の他のタンパク質と相互作用しなければならない。多くの場合、受容体の活性化後に、相互作用する複数の細胞タンパク質の連鎖の行動が変化する。受容体の活性化によって誘発される細胞の変化の全体は、シグナル伝達メカニズムまたは経路と呼ばれる。^[44]

より複雑なシグナル伝達経路は、外部シグナルによって誘導される細胞内のタンパク質間相互作用の変化を伴う MAPK/ERK 経路です。多くの成長因子は細胞表面の受容体に結合し、細胞を刺激して細胞周期を進行させ、分裂させます。これらの受容体のいくつかはキナーゼであり、リガンドに結合すると自分自身や他のタンパク質をリン酸化します。このリン酸化により、別のタンパク質の結合部位が生成され、タンパク質間相互作用が誘導されます。この場合、リガンド (上皮成長因子、または EGF と呼ばれる) が受容体 ( EGFRと呼ばれる) に結合します。これにより、受容体が活性化されて自分自身がリン酸化されます。リン酸化受容体はアダプタータンパク質( GRB2 ) に結合し、シグナルをさらに下流のシグナル伝達プロセスに結合します。たとえば、活性化されるシグナル伝達経路の 1 つは、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MAPK) 経路と呼ばれます。この経路で「MAPK」とラベル付けされたシグナル伝達成分は、もともと「ERK」と呼ばれていたため、この経路はMAPK/ERK経路と呼ばれています。MAPKタンパク質は酵素であり、転写因子MYCなどの標的タンパク質にリン酸を結合して遺伝子転写を変化させ、最終的には細胞周期の進行を変化させるタンパク質キナーゼです。多くの細胞タンパク質は、このシグナル伝達経路を開始する成長因子受容体（EGFRなど）の下流で活性化されます。^[要出典]

いくつかのシグナル伝達経路は、細胞が受け取るシグナルの量に応じて異なる反応を示します。たとえば、ヘッジホッグタンパク質は、存在するヘッジホッグタンパク質の量に応じて異なる遺伝子を活性化します。^{[引用が必要]}

複雑な多成分シグナル伝達経路は、フィードバック、シグナル増幅、および 1 つの細胞内での複数のシグナルとシグナル伝達経路間の相互作用の機会を提供します。^{[引用が必要]}

特定の細胞反応は、細胞シグナル伝達の最終段階で伝達されたシグナルの結果です。この反応は、本質的には体内に存在するあらゆる細胞活動です。細胞骨格の再配置を促したり、酵素による触媒作用として作用したりします。細胞シグナル伝達のこれらの 3 つのステップはすべて、適切な細胞が指示どおりに、適切なタイミングで、他の細胞や生物内の自身の機能と同期して動作することを保証します。最終的に、シグナル経路の終わりは細胞活動の調節につながります。この反応は、細胞の核または細胞質で発生する可能性があります。シグナル伝達経路の大部分は、核内の特定の遺伝子のオン/オフを切り替えることでタンパク質合成を制御します。 ^[45]

細菌などの単細胞生物では、シグナル伝達は仲間を休眠状態から「活性化」したり、毒性を高めたり、バクテリオファージから身​​を守ったりするのに使われます。^{[46]社会性昆虫にも見られる}クオラムセンシングでは、個々のシグナルの多様性が正のフィードバックループを作り出し、協調的な反応を生み出す可能性があります。この文脈では、シグナル伝達分子はオートインデューサーと呼ばれます。^{[47] [48] [49]}このシグナル伝達メカニズムは、単細胞生物から多細胞生物への進化に関与している可能性があります。 ^{[47] [50]}細菌も接触依存性シグナル伝達を使用しており、特に成長を制限しています。^[51]

多細胞生物が使用するシグナル分子は、しばしばフェロモンと呼ばれます。フェロモンには、危険を警告したり、食料の供給を知らせたり、生殖を助けたりする目的があります。^[52]

. ^{[53] [54]}

. ^{[53] [54]}

Notchは受容体として機能する細胞表面タンパク質です。動物は、 Notch受容体と特異的に相互作用し、表面にNotchを発現する細胞の反応を刺激するシグナル伝達タンパク質をコードする遺伝子の小さなセットを持っています。受容体を活性化（または場合によっては阻害）する分子は、ホルモン、神経伝達物質、サイトカイン、および成長因子に分類でき、一般に受容体リガンドと呼ばれます。Notch受容体相互作用などのリガンド受容体相互作用は、細胞シグナル伝達機構とコミュニケーションを担う主要な相互作用として知られています。^[55] Notchは、隣接細胞で発現しているリガンドの受容体として機能します。受容体には細胞表面タンパク質もありますが、細胞内に存在するものもあります。たとえば、エストロゲンは膜の脂質二重層を通過できる疎水性分子です。内分泌系の一部として、さまざまな細胞タイプの細胞内エストロゲン受容体は、卵巣で産生されるエストロゲンによって活性化されます。^[要出典]

Notch を介したシグナル伝達の場合、シグナル伝達メカニズムは比較的単純です。図 2 に示すように、Notch の活性化により、プロテアーゼによって Notch タンパク質が変化することがあります。Notch タンパク質の一部は細胞表面膜から放出され、遺伝子制御に関与します。細胞シグナル伝達の研究では、さまざまな細胞タイプの受容体と受容体によって活性化されるシグナル伝達経路の構成要素の両方の空間的および時間的ダイナミクスを研究します。^{[56] [57]}単一細胞質量分析法の新しい手法により、単一細胞の解像度でシグナル伝達を研究できるようになります。^[58]

ノッチシグナル伝達では、細胞間の直接接触により、胚発生中の細胞分化を正確に制御できます。線虫Caenorhabditis elegansでは、発達中の生殖腺の 2 つの細胞はそれぞれ、最終的に分化するか、分裂を続ける子宮前駆細胞になる可能性が等しくあります。どちらの細胞が分裂を続けるかの選択は、細胞表面シグナルの競合によって制御されます。1 つの細胞が、隣接する細胞のノッチ受容体を活性化する細胞表面タンパク質をより多く生成することになります。これにより、分化する細胞でのノッチ発現が減少し、幹細胞として継続する細胞の表面でのノッチが増加するフィードバックループまたはシステムが活性化されます。^[59]

• NCI-Nature Pathway Interaction Database: ヒト細胞内のシグナル伝達経路に関する信頼できる情報。
• 米国国立医学図書館の医学主題標目(MeSH)における細胞間シグナル伝達ペプチドおよびタンパク質
• 米国国立医学図書館の医学件名標目(MeSH)における Cell+Communication
• シグナル伝達経路プロジェクト: バイオキュレーションされたアーカイブされたトランスクリプトミクスと ChIP-Seq データセットを使用して構築された細胞シグナル伝達仮説生成知識ベース