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コリン作動性ニューロンは、主に神経伝達物質アセチルコリン（ACh）を使用してメッセージを送信する神経細胞です。多くの神経系はコリン作動性です。コリン作動性ニューロンは、大脳皮質へのアセチルコリンの主な供給源であり、覚醒時とレム睡眠時の皮質活性化を促進します。[1]ニューロンのコリン作動性システムは、特にアルツハイマー病に関連して、老化と神経劣化の研究の主な焦点となっています。[2]基底前脳のコリン作動性ニューロンとその皮質投射の機能不全と喪失は、アルツハイマー病の最も初期の病理学的イベントの1つです。[3]
解剖学
コリン作動性ニューロンに関する研究のほとんどは、基底前脳のコリン作動性ニューロンを対象としています。しかし、コリン作動性ニューロンは、基底前脳細胞全体の約 5% を占めるに過ぎません。[1]これらのニューロンのほとんどは、基底前脳のさまざまな領域に由来し、皮質のほぼすべての層に広範囲に投射しています。[1] [3]基底前脳のコリン作動性ニューロンは、特定の基底前脳領域内では相同ですが、領域によって異なります。[1]脳幹では、アセチルコリンは、中橋被蓋野または橋中脳被蓋複合体として総称される脚橋核と外側背側被蓋核に由来します。[4] [5]
正常な老化
正常な老化は、コリン作動性前脳基底核系に関連する行動または認知機能障害を伴わない老化として説明される。 [3]正常な老化では、コリン作動性線維内にビーズ状の腫れがあり、軸索は拡大または肥厚し、ブドウのような房になっていることが多い。[3]この線維の腫れは、実験室環境でコリン作動性ニューロンの細胞体を損傷することによって誘発することができ、これは影響を受けたニューロンとその投射軸索の細胞と線維の緩やかな変性があることを意味する。[3]
神経保護効果
神経成長因子はコリン作動性ニューロンを保護する。[6] [7]毒性のない小さな分子である尿素は、それ自体ではコリン作動性ニューロンに対する神経保護効果はないが、実験的な脳切片を神経成長因子と尿素で処理した場合、神経成長因子のみで処理した切片と比較して、脳切片内のコリン作動性ニューロンの数が著しく増加した。[6]尿素の増強効果は、コリン作動性ニューロン内の一酸化窒素系の阻害によるものと考えられる。 [6]
哺乳類の概日リズムとの関係
コリン作動性ニューロンは、非コリン作動性ニューロンとともに、基底前脳における睡眠/覚醒調節機能を有し、異なる領域における発火パターンに基づいて分類することができる。[1]コリン作動性システムにより、概日リズムは1 日のサイクルを持つことができる。コリン作動性ニューロンは、時間記憶、および「タイム スタンピング」として知られる、特定の時刻に関する記憶を形成する個人の能力にも関与している可能性がある。[8]コリン作動性システムは、個人の概日リズムの活動期にアセチルコリンの放出量が 多いことを特徴とする。 [8]
発火パターンと概日リズム
脳のブローカ野の内側中隔対角帯では、コリン作動性ニューロンは覚醒時と非レム睡眠時のどちらでも発火率が非常に低く、海馬（シータ）脳波活動中には律動的なバーストを示さない。しかし、大細胞視索前核と無名質のコリン作動性ニューロンは、覚醒時と急速眼球運動睡眠時に皮質（ガンマ）脳波活動が速く、発火率が上昇する。これは、コリン作動性ニューロンが、覚醒周期中に青斑核ニューロンから放出されたノルアドレナリンによってα1受容体を介して活性化される可能性があることを示している。 [1] 簡単にまとめると、コリン作動性ニューロンは覚醒中やレム睡眠サイクル中に常に活動しており、大脳皮質を活性化してガンマ波やシータリズムの活動を誘発する傾向が高く、行動的には覚醒状態やレム睡眠状態を促進します。[1]
時間メモリとタイムスタンプ
視交叉上核は視床下部のマスター クロックとして機能し、体内時計を制御します。マウス、ハムスター、ラットの視交叉上核には少量のコリン作動性神経支配があります。[8] 「時間記憶」とは、特定のイベントや場所と関連付けられた特定の時刻の記憶です。「タイム スタンプ」とは、特定の時刻をエンコードして時間記憶の形成をサポートするプロセスです。タイム スタンプが発生するには、状況が重要かつ具体的で、不必要な引き延ばしがないことが条件です。アセチルコリンは視交叉上核の細胞を興奮させるため、より多くのアセチルコリンを視交叉上核にコリン作動性伝達することで、時間記憶の形成がサポートされるはずです。[8]
遊離して利用可能なムスカリン性アセチルコリン受容体（mAChR）の数は、アセチルコリンの放出が最も低いレベルのときに最も多くなります。記憶に残る出来事が起こると、大量のアセチルコリンが放出され、mAChRに付着します。関与するアセチルコリンの数が多すぎると、mAChRはコリン作動性入力を減らすかブロックし、信号を妨害する可能性のある追加のコリン作動性入力からこれらの細胞とネットワークを保護します。これにより、視交叉上核はタイムスタンプを実行し、個人に起こったばかりの出来事の時間記憶を作成できます。[8]これが正しければ、コリン作動性ニューロンの記憶における役割を説明できます。
概日リズムとアルツハイマー病
概日リズムは、アルツハイマー病で最初に損傷を受けるシステムの 1 つです。[8]アルツハイマー病患者は、睡眠障害、レム睡眠の短縮、夜間覚醒の増加を訴えることがよくあります。これらの障害は、病気が進行するにつれて着実に悪化します。加齢に伴い、コリンアセチルトランスフェラーゼ(ChAT) の変動パターンが変化し、アセチルコリン レベルの変動が頻繁になるため、概日リズムが悪化するのは正常なことです。アルツハイマー病によりコリン作動性機能が劇的に変化するため、概日リズムは自然に変化したレベルに従います。アセチルコリン放出の概日リズムは、最適な記憶処理に不可欠であり、このリズムの喪失はアルツハイマー病の認知障害の一因となります。 [8]
嗅覚行動
コリン作動性ニューロンの概日リズム調節は、マウスの性行動の媒介に重要である可能性がある。前脳基底部のコリン作動性ニューロン活動の変化は、単純な匂いの識別と社会的匂いの調査を妨害した。[9]
神経疾患
基底前脳のコリン作動性ニューロンの変性は、加齢に伴う記憶障害の進行と関連付けられており、最終的にはコリン作動性機能の低下につながります。[2]基底前脳のコリン作動性ニューロンの機能不全と喪失は、多くの認知症、特にアルツハイマー病で観察されています。[2] [3]最近の調査結果では、加齢に伴う認知障害は、コリン作動性細胞の喪失ではなく、コリン作動性機能の障害によるものであることが示唆されています。[2]これは、細胞が死んでいるのではなく、劣化しているため、認知機能の低下を逆転させることが可能であることを示唆しています。
アルツハイマー病
アルツハイマー病は最も一般的な認知症であり、米国では6番目に多い死亡原因です。[10] [11] アルツハイマー病に関連する死亡者の割合は急速に増加し続けており、2000年から2008年の間に66％増加しました。[10]アルツハイマー病では通常、コリンアセチルトランスフェラーゼとアセチルコリンエステラーゼの活性の低下、およびアセチルコリンの放出の低下が伴います。[3] [11]コリン作動系の研究は、この壊滅的な病気を治療し、回復させる鍵となる可能性があります。
組織学的特徴
他の多くの認知症でも前脳基底核コリン作動性細胞の変性が観察されていますが、アルツハイマー病には、ベータアミロイドプラークと神経原線維変化という2つの特徴的な組織学的特徴があります。[2]ベータアミロイドプラークは高分子量の原線維であり、老人性アルツハイマー病の脳の主要構成要素です。[3] [12] これらの症例では、脳の広範な固有の微小血管病変があるように見え、これはベータアミロイドの産生、脳血管機能の障害、およびアルツハイマー病における前脳基底核コリン作動性欠損の間の関連を示唆しています。[2]ベータアミロイド（1-42）は、アポトーシス誘導に役割を果たす主要なタンパク質に影響を及ぼすことによって、その細胞毒性作用を媒介するようです。[2]また、βアミロイドタンパク質が実際にコリン作動性ニューロンに結合し、βアミロイドオリゴマーで処理した培養物中のChAT活性を物理的に阻害することを示す証拠もあります。[13]その他の組織学的特徴である神経原線維変化は、過剰リン酸化タウタンパク質の凝集体によって形成される細胞内封入体です。これは、アルツハイマー病患者の特定の集団にのみ見られます。このタウタンパク質には特定の病理があり、軽度認知障害（アルツハイマー病の前駆症状）の患者とアルツハイマー病自体の両方で発見されています。神経原線維変化は、加齢とともに前脳基底核コリン作動性複合体内で増加し、アルツハイマー病患者ではより加速したペースで増加するようです。[2]
コリン作動性ニューロンの脆弱化の原因
「コリン作動性仮説」は、記憶における役割により、コリン作動性ニューロンがアルツハイマー病に関与しているという確立された病理学です。[7] 2007 年の研究では、コリン作動性ニューロンがベータアミロイドプラーク形成に対してより脆弱になっている理由が判明しました。神経成長因子の成熟と分解の両方の経路が存在し、これがコリン作動性ニューロンを脆弱にします。[7] 基底前脳のコリン作動性ニューロンは、生涯を通じて神経成長因子の絶え間ない内部供給に大きく依存しています。神経成長因子の供給が中断されると、これらのニューロンでコリン作動性萎縮が始まり、表現型が変化する可能性があります。プロテアーゼカスケードに障害があり、前駆体の proNGF が神経成長因子に変換できない場合、この供給が中断される可能性があります。これはマトリックスメタロプロテアーゼ-9活性の上昇によって引き起こされ、神経成長因子の分解が増加し、その生成が減少します。神経成長因子刺激のこの二重の失敗は、前脳基底部のコリン作動性ニューロンの進行性萎縮につながり、それがアルツハイマー病関連の学習および記憶力の低下の一因となります。[7]
疾患モデル
アルツハイマー病の研究では、ベータアミロイドプラークが蓄積したマウスやラットの脳を病気のモデルとして使用してきた。2013年、スーチュン・チャン博士と彼の研究チームは、実験室環境で神経上皮幹細胞からコリン作動性ニューロンを抽出し、生きた動物を使用せずに潜在的な治療法をテストすることを容易にした。[14]
潜在的な治療法
アルツハイマー病の潜在的な治療法には、中程度の親和性を持つ非競合的NMDA受容体拮抗薬であるメマンチンの使用が含まれます。これは、正常な活動を妨げずに過剰なN-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）受容体の活動を優先的に阻害します。この治療法は、変性神経疾患はNMDA受容体の不適切な過剰刺激による興奮毒性プロセスを有するという理論に基づいています。[3]ラットモデルでは、βアミロイド（1-42）病変前の特定のラットに予防的にメマンチン治療を施したところ、コリン作動性線維の損失が大幅に減少しました。メマンチン治療により、βアミロイド（1-42）に侵されたラットの注意力と学習障害が回復しました。このデータは、メマンチンが大脳新皮質コリン作動性線維（前脳基底核コリン作動性ニューロン由来）をβアミロイド（1-42）オリゴマーの神経毒性作用から救う能力があることを示しています。また、メマンチンは、アルツハイマー病の発症に重要な役割を果たしていると考えられているグリコーゲン合成酵素キナーゼ3（活性化カルパインによって引き起こされる）の切断を阻害し、タウリン酸化（2番目の組織学的特徴）に影響を与えることも注目すべきです。[3]
もう一つの治療法は、コリン作動性ニューロンの補充として外因性コリンアセチルトランスフェラーゼを使用するものである。コリン作動性ニューロンでは、コリンアセチルトランスフェラーゼとアセチルコリンの活性が著しく低下しており、これは認知症や認知障害の重症度と相関している。 [12] この治療法の問題点は、コリンアセチルトランスフェラーゼが血液脳関門によって大部分がブロックされることだ。PTD-ChAT は、タンパク質伝達ドメインとコリンアセチルトランスフェラーゼの両方から構成される融合タンパク質であり、血液脳関門と細胞膜を通過できる。PTD-ChAT は脳内のアセチルコリン濃度を調節し、PTD-ChAT を投与されたマウスの記憶障害と認知障害を治癒する。[12]
その他の潜在的な病気
コリン作動性ニューロンは、パーキンソン病、ハンチントン病、ダウン症候群などの他の神経変性疾患にも影響を及ぼす。[2] [3] [15]アルツハイマー病と同様に、前脳基底核のコリン作動性ニューロンの変性と神経伝達物質アセチルコリンの減少は、行動機能と認知機能に劇的な影響を及ぼす。[2]
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