興奮性シナプス

興奮性シナプスとは、シナプス前ニューロンの活動電位がシナプス後細胞で活動電位が発生する確率を高めるシナプスである。ニューロンは神経インパルスが伝わるネットワークを形成し、各ニューロンは他のニューロン細胞と多数の接続を形成することが多い。これらの電気信号は興奮性または抑制性であり、興奮性の影響の合計が抑制性の影響の合計を上回ると、ニューロンは軸索丘で新しい活動電位を生成し、情報をさらに別の細胞に伝達する。^[1]

この現象は興奮性シナプス後電位（EPSP）として知られています。これは電気シナプスのように細胞間の直接接触（ギャップ結合経由）を介して発生することもありますが、化学シナプスのようにシナプス前軸索末端からシナプス間隙への神経伝達物質の小胞放出を介して発生することが最も一般的です。^[2]

興奮性神経伝達物質（最も一般的なのはグルタミン酸）は、拡散によってシナプス後ニューロンの樹状突起スパインに移動し、その細胞の脱分極を引き起こす特定の膜貫通受容体タンパク質に結合します。 ^[1] 脱分極は、ニューロンの静止膜電位から閾値電位への偏差であり、活動電位の可能性を高め、通常は神経伝達物質の結合によって活性化されたイオンチャネルを介してシナプス後細胞に正に帯電したナトリウム（Na ⁺）イオンが流入することで発生します。

人間の脳には、化学シナプスと電気シナプスの 2 種類のシナプスが存在します。化学シナプスは圧倒的に多く、興奮性シナプスの主役です。電気シナプスは少数派ですが、ギャップ結合と呼ばれる特殊な細胞間結合を通じて電流が直接受動的に流れることを可能にします。^[3]これらのギャップ結合により、ニューロン間のイオンの直接受動的な流れを通じて、電気信号がほぼ瞬時に伝達されます (伝達は双方向です)。電気シナプスの主な目的は、ニューロン集団間で電気活動を同期させることです。^[3]最初の電気シナプスはザリガニの神経系で発見されました。^[3]

化学シナプス伝達は、神経伝達物質または神経ペプチドがシナプス前軸索からシナプス後樹状突起に伝達されることです。^{[3]電気シナプスとは異なり、化学シナプスは}シナプス間隙と呼ばれる空間によって分離されており、その幅は通常15～25 nmです。興奮性信号の伝達には、以下に概説するいくつかのステップが含まれます。

1. 化学シナプス伝達に関与するニューロンでは、合成される神経伝達物質の種類とその合成に関与する酵素の位置に応じて、神経伝達物質はニューロン細胞体またはシナプス前終末内で合成されます。これらの神経伝達物質は、カルシウムの影響を受けたタンパク質によって膜の近くに結合したままのシナプス小胞に保存されます。
2. 化学シナプス伝達のプロセスをトリガーするために、上流の活動によって活動電位がシナプス前終末に侵入します。
3. この脱分極電流はシナプス前終末に到達し、そこで引き起こされる膜脱分極により、シナプス前膜に存在する電位依存性カルシウムチャネルが開きます。
4. 関与する 2 つのニューロン (シナプス前ニューロンとシナプス後ニューロン) 間のシナプス間隙には、カルシウムが高濃度に存在します。シナプス間隙とシナプス前終末内部のカルシウム濃度の差によって、強い濃度勾配が形成され、これらの電位依存性カルシウム チャネルが開くと、カルシウムがシナプス前終末に流れ込みます。シナプス前終末へのカルシウムの流入は、神経伝達物質の放出に必要です。
5. シナプス前末端に入った後、カルシウムはシナプス小胞の膜上にあるシナプトタグミンと呼ばれるタンパク質に結合します。このタンパク質はSNAREと呼ばれる他のタンパク質と相互作用し、シナプス前膜との小胞融合を誘導します。この小胞融合の結果、シナプス小胞に詰め込まれていた神経伝達物質がシナプスに放出され、シナプス間隙を拡散します。
6. これらの神経伝達物質は、シナプス後細胞膜上のさまざまな受容体に結合します。神経伝達物質の結合に反応して、これらのシナプス後受容体は構造変化を起こし、膜貫通チャネルサブユニットを直接開くか、G タンパク質シグナル伝達経路を介して間接的に開きます。これらのチャネルの選択的透過性により、特定のイオンが電気化学的勾配に沿って移動し、シナプス後膜を横切る電流を誘導して、興奮性または抑制性の反応を決定します。

^[3]

神経伝達物質が興奮性シナプスのシナプス後ニューロンに到達すると、これらの分子は、シナプス後細胞骨格のタンパク質が豊富な部分であるシナプス後肥厚部（PSD）に密集している2種類の受容体に結合する可能性があります。^{[2]イオンチャネル型受容体は、}リガンド依存性イオンチャネル とも呼ばれ、イオンチャネルとして機能する膜貫通ドメインを含み、神経伝達物質が結合すると直接開きます。 代謝型受容体は、 Gタンパク質共役受容体とも呼ばれ、 Gタンパク質と呼ばれる分子の細胞内シグナル伝達を介してイオンチャネルに作用します。これらのチャネルはそれぞれ特定の逆転電位、E _{rev を}持ち、各受容体は、細胞内外に流入または流出する特定のイオンに対して選択的に透過性があり、膜電位全体をこの逆転電位にします。^[3] 神経伝達物質がシナプス後ニューロンの閾値電位よりも高い逆転電位を持つ受容体に結合すると、シナプス後細胞は活動電位を発生しやすくなり、興奮性シナプス後電位（EPSP）が発生します。一方、神経伝達物質が結合する受容体の逆転電位が閾値電位よりも低い場合は、抑制性シナプス後電位（IPSP）が発生します。^[4]

_{興奮性シナプスの受容体は膜電位を自身の特定の E rev}に近づけようとしますが、興奮性シナプスの単一の刺激で膜電位が閾値を超えて上昇し、活動電位が発生する確率はそれほど高くありません。したがって、閾値を達成して活動電位を生成するために、シナプス後ニューロンは、時間と空間で発生する可能性のある加算のメカニズムに基づいて、入ってくるすべての EPSP を加算する能力を持っています。時間的加算は、特定のシナプスが高頻度で刺激されたときに発生し、シナプス後ニューロンが入ってくる EPSP を加算するため、ニューロンが活動電位を発火する可能性が高くなります。同様に、シナプス後ニューロンは、空間加算と呼ばれるプロセスで、複数のシナプスからの EPSP を他のニューロンと加算できます。^[3]

アセチルコリン（ACh）は、迷走神経や心筋線維を制御する神経筋接合部、骨格系や内臓運動系、中枢神経系内のさまざまな部位でのシナプス伝達に関与する興奮性の小分子神経伝達物質です。^{[3]この神経伝達物質はシナプス間隙を通過し、}種に応じてさまざまなシナプス後受容体に結合しますが、これらの受容体はすべてシナプス後膜を脱分極するため、AChは興奮性神経伝達物質として分類されます。^[5]

グルタミン酸は小さなアミノ酸神経伝達物質であり、中枢神経系のほぼすべてのシナプスにおける主要な興奮性神経伝達物質です。この分子は、NMDA受容体、AMPA受容体、カイニン酸受容体など、複数のシナプス後受容体に結合します。これらの受容体はすべて陽イオン チャネルであり、Na ⁺、K ⁺、場合によってはCa ²⁺などの正に帯電したイオンをシナプス後細胞に送り込み、ニューロンを興奮させる脱分極を引き起こします。^[3]

カテコールアミンには、エピネフリン、ノルエピネフリン、ドーパミンなどがあり、興奮性の生体アミン神経調節物質で、アミノ酸チロシンから誘導され、中枢神経系と末梢神経系のさまざまな場所で興奮性神経伝達物質として機能します。エピネフリンとノルエピネフリンは、それぞれアドレナリンとノルアドレナリンとも呼ばれ、いくつかのGタンパク質共役受容体に結合し、特定のK ⁺チャネルを活性化および不活性化するなど、さまざまな方法でシナプス後細胞に脱分極効果を引き起こします。エピネフリンは、中枢神経系の外側被蓋系、延髄、視床下部、視床に存在しますが、その機能は完全には解明されていません。ノルエピネフリンは脳幹に存在し、睡眠と覚醒、摂食行動、注意に関与しています。ドーパミンは脳の多くの領域、特に線条体にあるGタンパク質共役受容体に結合し、体の動きの調整の基礎となるシナプス伝達を媒介します。^[3]

セロトニンは睡眠と覚醒を調節する興奮性神経伝達物質で、前脳に伸びる橋縫線部と上部脳幹のニューロンに存在します。セロトニンは、5-HT 3 受容体を含む多くの受容体に結合します。5-HT ₃受容体は、リガンド依存性イオンチャネルであり、陽イオンの通過を可能にして、その受容体が存在するシナプス後ニューロンの膜電位を脱分極させます。^[3]セロトニン活性が正常より低いレベルは、さまざまな症状、特にうつ病に関連しており、多くの抗うつ薬がセロトニン活性を高めるように作用するのはそのためです。^[6]

ヒスタミンは、視床下部のニューロンにあるGタンパク質共役受容体に結合することで興奮性神経伝達物質として作用します。これらのニューロンは脳や脊髄の多くの領域に投射し、ヒスタミンが注意、覚醒、アレルギー反応を媒介することを可能にします。^[3] 4種類のヒスタミン受容体（H ₁ - H ₄）のうち、H _3は中枢神経系に存在し、神経伝達に対するヒスタミンの効果を調節する役割を担っています。^[7]

興奮性シナプスは、脳内および末梢神経系全体の情報処理において基本的な役割を果たしています。興奮性シナプスは通常、樹状突起棘、つまりグルタミン酸受容体とシナプス後密度成分が集中しているニューロン膜突起に位置し、ニューロン信号の電気伝達を助けます。^[1] シナプスの物理的形態は、その機能を理解する上で非常に重要であり、シナプス安定性の不適切な喪失がニューロン回路の破壊とそれに伴う神経疾患につながることは十分に文書化されています。遺伝的素因や突然変異、正常な老化プロセス、寄生虫やウイルスによる原因、薬物使用など、さまざまな神経変性疾患には無数の原因がありますが、その多くはニューロン自体、多くの場合シナプスにおける機能不全のシグナル伝達にまでさかのぼることができます。^[3]

グルタミン酸はシナプス神経伝達に関与する最も一般的な興奮性神経伝達物質であるため、これらの経路の正常な機能が乱れると神経系に深刻な悪影響を及ぼす可能性があります。細胞ストレスの主な原因は、グルタミン酸受容体（NMDA受容体とAMPA受容体）の過剰な活性化によるシナプス後ニューロンのグルタミン酸過剰刺激に関連しており、これは興奮毒性として知られるプロセスで、1957年にDRルーカスとJPニューハウスがナトリウムを与えられた実験用マウスの実験中に偶然発見しました。^[3]

通常の状態では、細胞外グルタミン酸濃度は周囲のニューロンとグリア細胞の 膜トランスポーターによって厳密に制御されており、濃度は約1 mMまで上昇し、すぐに休止レベルまで低下します。^{[8]これらの濃度は}、グルタミン酸-グルタミン回路 として知られるニューロン-グリア細胞のプロセスにおけるグルタミン酸分子のリサイクルによって維持されます。このプロセスでは、神経伝達物質の十分な供給を維持するために、グルタミン酸がその前駆体であるグルタミンから制御された方法で合成されます。 ^[3]しかし、シナプス間隙のグルタミン酸分子が分解または再利用できない場合、多くの場合はグルタミン酸-グルタミン回路の機能不全が原因で、ニューロンは著しく過剰刺激され、アポトーシスとして知られるニューロン細胞死の経路につながります。アポトーシスは主に細胞内カルシウムイオン濃度の上昇によって起こり、活性化グルタミン酸受容体を介して細胞質に流入し、ホスホリパーゼ、エンドヌクレアーゼ、プロテアーゼの活性化を招き、アポトーシスカスケードを引き起こします。興奮毒性に関連する神経細胞死のその他の原因としては、ミトコンドリアのエネルギー枯渇と細胞内の活性酸素および窒素種の濃度上昇が挙げられます。 ^[3]

興奮毒性メカニズムは、低血糖、外傷、脳卒中、発作、多くの神経変性疾患など、神経損傷につながる他の病状にも関与していることが多く、疾患治療において重要な意味を持っています。最近の研究では、シナプス後ニューロンの刺激を減らすためにグルタミン酸受容体拮抗薬と興奮毒性カスケード阻害薬を組み込んだものが行われていますが、これらの治療法はまだ活発に研究されています。^[9]

アルツハイマー病（AD）は、神経変性認知症、つまり脳機能の喪失 の最も一般的な形態であり、1907年にドイツの精神科医で神経病理学者のアロイス・アルツハイマーによって初めて記述されました。9。 ^[10] この病気の診断は、臨床観察と家族歴およびその他の危険因子の分析に基づくことが多く、記憶障害、言語、意思決定、判断、および性格の問題などの症状が含まれることがよくあります。^[11] 上記の症状につながる主要な神経学的現象は、興奮性シナプスでのシグナル伝達に関連していることが多く、興奮毒性によることが多く、アミロイドプラークと神経原線維変化の存在、および神経細胞死とシナプス刈り込みに起因します。市販されている主な薬物治療は、ニューロンシナプスでのグルタミン酸（NMDA）受容体に拮抗し、アセチルコリンエステラーゼの活性を阻害するものです。この治療法は、興奮毒性、フリーラジカル、エネルギー枯渇に関連するさまざまな経路によって引き起こされる脳神経細胞のアポトーシスを制限することを目的としています。現在、多くの研究室がアミロイドプラークやその他のAD症状の予防に焦点を当てており、多くの場合、実験的なワクチンを使用していますが、この研究分野はまだ初期段階にあります。^[10]

パーキンソン病（PD）は、中枢神経系、特に黒質のドーパミン作動性ニューロンのアポトーシスと、興奮性神経伝達物質であるグルタミン酸に対する反応亢進（興奮毒性）によって起こる神経変性疾患です。^[12] 最も明らかな症状は運動能力に関連していますが、病気が長期に進行すると、認知機能や行動の問題、さらには認知症につながる可能性があります。脳内のアポトーシスのメカニズムは完全には解明されていませんが、推測では、レビー小体と呼ばれる細胞閉塞におけるユビキチン化タンパク質の異常な蓄積と細胞死、および前述の経路を介した過剰なグルタミン酸神経伝達物質によるニューロンNMDA受容体の過剰刺激が関係していると考えられています。^[12] アルツハイマー病と同様に、パーキンソン病には治療法がありません。したがって、生活習慣の変更や手術に加えて、PD患者の治療に使用される医薬品の目的は、症状をコントロールし、可能であれば病気の進行を制限することです。PD の治療に最も広く使用されているレボドパ（L-DOPA）は、体内でドーパミンに変換され、中枢神経系におけるドーパミン作動性ニューロンの減少の影響を軽減するのに役立ちます。他のドーパミン作動薬は、興奮性シナプスでのドーパミンの効果を模倣し、その受容体に結合して望ましいシナプス後反応を引き起こすために患者に投与されています。^[13]

• 抑制性シナプス
• 神経伝達
• 神経科学
• シナプス形成
• 電気生理学
• 神経毒性