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3Dモデル（JSmol）
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| チェムBL |
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| ケムスパイダー |
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| ドラッグバンク |
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| ECHA 情報カード | 100.010.477 |
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| ケッグ |
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パブケム CID
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| ユニ |
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CompTox ダッシュボード ( EPA )
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| プロパティ | |
| Ｃ１０Ｈ１３ＮＯ３ | |
| モル質量 | 195.218 グラムモル−1 |
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。
インフォボックス参照
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α-メチル-p-チロシン（AMPT）、または単にα-メチルチロシンは、キラルな2-( S )型ではメチロシンとしても知られ、チロシン水酸化酵素阻害剤であり、したがってカテコールアミン生合成経路の阻害に関与する薬剤です。[1] AMPTは、調節ドメイン部位のさまざまなセリン残基のリン酸化を通じて酵素活性が通常調節されるチロシン水酸化酵素を阻害します。 [1]カテコールアミン生合成は、チロシン水酸化酵素によって水酸化される食物中のチロシンから始まります。AMPTはチロシン結合部位でチロシンと競合し、チロシン水酸化酵素を阻害すると考えられています。[2]
褐色細胞腫の治療に使用されています。[2] メラニンの生成を阻害することが実証されています。[3]ジェネリック医薬品として入手可能です。[4]
構造と立体化学
AMPTは、タンパク質のアミノ酸成分であるチロシンに関連しています。チロシンが水素原子を持つべきα位に、余分なメチル基が含まれています。[5] [6]この位置は立体中心であり、天然アミノ酸ではS絶対配置をとります。しかし、AMPTの代替のR形態も知られており、[7] R異性体とS異性体が等量含まれるラセミ物質も同様です。[8] S異性体はメチロシンという医薬品として開発されており、多くのキラル医薬品と同様に、ラセミ体もラセミメチロシンとして知られる潜在的に安価な物質として関心を集めていました。
薬理学
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| 臨床データ | |
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| 商号 | デムサー |
| その他の名前 | メチロシン（USAN US） |
| AHFS / Drugs.com | Micromedex 詳細な消費者情報 |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 |
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| 薬物動態データ | |
| 消失半減期 | 3.4～3.7時間 |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.010.477 |
カテコールアミン生合成への影響
AMPTは、カテコールアミンの生合成を最初のステップであるチロシンの水酸化で阻害します。 [ 9 ] AMPTを使用したチロシンの阻害により、カテコールアミンとその代謝物（ノルメタネフリン、メタネフリン、4-ヒドロキシ-3-メトキシマンデル酸）が減少します。 [9] AMPTの1日当たり600～4,000 mgの投与により、褐色細胞腫患者の総カテコールアミンが20～79％減少します。[9]投与量を増やすと、カテコールアミン合成阻害の程度も大きくなります。[9]この阻害効果の増加は、1日当たり1500 mgまでの投与量で見られ、それより高い投与量では、AMPTの阻害効果は減少します。[9]経口投与されたAMPTの最大効果は、薬剤投与後48～72時間で現れます。[10]カテコールアミンの産生レベルは、薬剤の投与を中止してから 72 ～ 96 時間後に正常に戻ります。[11] 1 日 300 mg という低用量でもカテコールアミンの産生に効果があることがわかっており、尿排泄分析や脳脊髄液検査で測定できます。[9] AMPT は、褐色細胞腫のように合成速度が高い場合でも、高血圧患者のように合成速度が正常な場合でも、ヒトのカテコールアミン産生を阻害するのに効果的です。[10]
血圧への影響
褐色細胞腫患者はAMPTを服用すると血圧の低下を示した。[11] AMPTは高血圧患者には効果がなかった。[11]
薬物動態
吸収
AMPTは体内でほとんど代謝されず、経口摂取後によく吸収されるため、生物学的利用能が高くなります。[9]単回投与試験では、1,000 mgを摂取すると、摂取後1～3時間で血漿中のAMPT濃度が12～14 μg/mLになることが示されています。[11]維持用量試験では、1日300～4,000 mgの範囲でAMPTを摂取するすべての個人で、AMPTの吸収は全体的に同じであることが示されています。[11]
人生の半分
通常の患者におけるAMPTの半減期は3.4～3.7時間である。[9]アンフェタミン中毒者における半減期は7.2時間である。[9]
排除
AMPTの単回投与および維持投与の両方の投与後に、少量の代謝物（α-メチルドーパおよびα-メチルドーパミン）が検出された。[10] AMPT療法を受けている患者では、少量のメチルチラミンおよびα-メチルノルアドレナリンが検出された。[10] 尿検査でも、薬物摂取後に変化していないAMPTの45～88％が検出された。[9]排泄されたAMPTの総量のうち、50～60％は経口投与後最初の8時間以内に尿中に現れ、80～90％は経口投与後24時間以内に現れた。[9]
臨床使用
メチロシンはカテコールアミン合成を抑制し、高血圧、頭痛、頻脈、便秘、震えなど、カテコールアミン過剰に関連する症状を緩和することが示されている。[12]メチロシンは主に褐色細胞腫の患者のこれらの症状を軽減するために使用される。[13]本態性高血圧の治療には禁忌である。褐色細胞腫は、心拍数、代謝、血圧を制御するホルモンであるエピネフリンとノルエピネフリンの過剰放出を引き起こすまれな神経内分泌腫瘍である。[14] AMPTは、高血圧やその他の動脈および心臓の異常を引き起こすカテコールアミン過剰発現の術前薬理学的制御に1960年代に使用された。[15]褐色細胞腫の手術前の治療にAMPTを使用することは、副作用が広範囲に及ぶため中止された。[15]
チロシン水酸化酵素のSer31またはSer40でのリン酸化はドーパミン生合成を増加させる可能性があるため、pSer31またはpSer40の増加はDAニューロンでのドーパミン合成を高める。[2] 脳の中脳辺縁系経路における過剰なドーパミンは精神病症状を引き起こす。[1]抗精神病薬は尾状核と被殻、および辺縁系の標的領域のドーパミンD2受容体を遮断し、セロトニンも遮断または部分的に遮断することができる。[1] AMPTによる治療はドーパミンに特異性が高いことが証明され、抗精神病薬の副作用の一部を排除できる可能性がある。メチロシンはディジョージ症候群の適応外治療薬として使用されている。[16]
ドーパミントランスポーター（DAT）は、コカインの主な作用部位です。コカインは、DAT機能と小胞ドーパミン輸送（VMAT）を阻害します。[17]コカインを投与すると、ドーパミン取り込みのVmaxと小胞モノアミントランスポーター2（VMAT-2）リガンド（ジヒドロテトラベナジン）結合のBmaxの両方が急激かつ可逆的に増加します。 [17] AMPTの投与によるドーパミン枯渇には、コカインと同様の神経薬理学的効果がありました。[17] ドーパミン放出剤であるメタンフェタミンを投与すると、小胞取り込みが急速に減少しました。[17] 細胞質ドーパミン濃度とVMAT活性の関係は、コカイン、メタンフェタミン、AMPTを使用して確立されました。十分に理解されていませんが、この関係により、チロシン水酸化酵素を阻害するAMPTの阻害特性が、小胞モノアミントランスポーター2によるドーパミン輸送を増加させることが示唆されます。[17]これにより、補充されたチロシンから新しく合成されたドーパミンのプールが減少する。[18] AMPTのドーパミン濃度と輸送に対する効果は可逆的で短命である。細胞質ドーパミンが対照レベルの約50%に枯渇しているときにメタンフェタミンを投与すると、その神経毒性効果は回避される（Thomas et al., 2008）。AMPT投与後、ドーパミンが正常レベルに回復するには約2〜7日かかり、このドーパミンの補充はメタンフェタミンによって変化しない。[18] これらの理由から、AMPTは、メタンフェタミン中毒者に対する治療薬として、メタンフェタミン治療薬として研究されているレセルピンよりも優れていると思われる。レセルピンは、小胞貯蔵を破壊することで線条体からドーパミンをほぼ完全に失わせる。レセルピン投与後のドーパミンの補充はAMPTよりも遅い。[18] さらに、ドーパミンが最大限に枯渇しているときにレセルピンを投与すると神経毒性効果を引き起こすが、AMPT治療ではそのような効果は起こらない。[18]依存症におけるAMPTの役割は、AMPT投与後の線条体（尾状核、被殻、腹側線条体）のD2およびD3受容体へのドーパミン結合の変化を介して研究されてきた。[19]調査結果によると、コカイン依存症の被験者は、AMPT投与後、健康な被験者と比較して内因性ドーパミンのレベルが低いことが明らかになった。メタンフェタミン依存症の被験者におけるAMPTの役割にも同様の肯定的な効果が見られた。ジストニアとジスキネジアの発症は、ドーパミン経路におけるドーパミンの一貫性のない調節に起因すると思われる。[2] AMPTはCNSでドーパミンを枯渇させる能力があるため、ドーパミン関連疾患の治療の有望なターゲットとなっている。
メチロシンは、カテコールアミンの枯渇が行動に与える影響を調べる科学的研究に使用されています。[20]カテコールアミンの枯渇は睡眠不足よりも顕著な眠気の増加を引き起こし、薬の使用を中止した後も疲労が長引くという証拠があります。カテコールアミンの枯渇はネガティブな気分とも関連していますが、これは眠気ほど頻繁には報告されていません。[21]
副作用
健康な被験者へのAMPT投与は、眠気の増加、落ち着きの低下、緊張と怒りの増加、およびうつ病の増加傾向を引き起こすことが示されている。[9] AMPT摂取の副作用として鎮静も報告されている。しかし、1日2g未満のAMPT投与量では鎮静は見られなかった。[11]患者は、AMPT曝露後の離脱症状として不眠症を報告している。[10] AMPT投与後にL-ドーパを投与すると、AMPTの効果は逆転する。[22]これらの知見は、AMPTの覚醒と不安に対する効果はカテコールアミン特異的であることを示唆しており、さらにカテコールアミンが覚醒の正常な状態と病的な不安症状の調節に関与していることを裏付けている。[22] 患者は、AMPT薬物療法後に手、足、体幹の震えや顎のこわばりを報告している。これらのパーキンソン病様の副作用は、パーキンソン病患者と同様に脳内のドーパミン不足によって裏付けられている。[9] AMPT治療を受けたトゥレット症候群の患者は、無動症、アカシジア、眼球運動発作を発症した。[23]最も重篤なのは、AMPT薬物治療を受けた患者が結晶尿（尿中に結晶が現れる）を発症したことだ。[23]
長期投与は概日リズムに影響を及ぼす可能性がある。[24]
機構
チロシン水酸化酵素の競合的阻害剤として、チロシンからドーパミンの前駆体であるL-DOPAへの変換を阻害します。その結果、全身のカテコールアミン(ドーパミン、エピネフリン、ノルエピネフリン) レベルが低下します。
参考文献
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外部リンク
- [1]と[2]臨床試験
