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典型的な化学シナプスの構造
神経伝達物質は、ニューロンから分泌され、シナプスを介して他の細胞に影響を与えるシグナル分子です。シグナルを受信する細胞、つまり標的細胞は、別のニューロンである場合もありますが、腺細胞や筋肉細胞である場合もあります。[1]
神経伝達物質はシナプス小胞からシナプス間隙に放出され、標的細胞上の神経伝達物質受容体と相互作用することができます。一部の神経伝達物質は、大きな高密度コア小胞にも貯蔵されています。[2]神経伝達物質が標的細胞に及ぼす影響は、それが結合する受容体によって決まります。多くの神経伝達物質は、アミノ酸などの単純で豊富な前駆体から合成されます。これらの前駆体は容易に入手でき、変換には多くの場合、少数の生合成ステップが必要です。
神経伝達物質は複雑な神経系の機能に不可欠です。ヒトの神経伝達物質の正確な数は不明ですが、100種類以上が確認されています。[3]一般的な神経伝達物質には、グルタミン酸、GABA、アセチルコリン、グリシン、ドーパミン、ノルエピネフリンなどがあります。
メカニズムとサイクル
合成
神経伝達物質は一般にニューロンで合成され、細胞内に豊富に存在する前駆体分子から構成されるか、またはそれらに由来する。神経伝達物質の種類には、アミノ酸、モノアミン、ペプチドなどがある。モノアミンは、単一のアミノ酸を変化させることによって合成される。例えば、セロトニンの前駆体はアミノ酸トリプトファンである。ペプチド神経伝達物質、または神経ペプチドは、古典的な小分子神経伝達物質よりも大きいタンパク質伝達物質であり、しばしば一緒に放出されて調節効果を誘発する。[4]プリン神経伝達物質は、ATPと同様に核酸に由来する。一酸化窒素や一酸化炭素などの代謝産物も神経伝達物質のように作用することが報告されている。[5]
ストレージ
神経伝達物質は一般的にシナプス小胞に蓄えられ、シナプス前ニューロンの軸索末端の細胞膜近くに集まっています。しかし、代謝ガスの一酸化炭素や一酸化窒素などの神経伝達物質は、小胞に蓄えられることなく、活動電位の直後に合成され放出されます。[6]
リリース
一般的に、神経伝達物質はシナプス前ニューロンの活動電位と呼ばれる電気信号に反応して、シナプス前末端でエキソサイトーシスによって放出されます。しかし、低レベルの「ベースライン」放出は電気刺激がなくても発生します。神経伝達物質はシナプス間隙に放出され、拡散し、シナプス後ニューロンの膜上の特定の受容体に結合します。 [7]
受容体相互作用
神経伝達物質はシナプス間隙に放出された後、シナプス全体に拡散し、標的細胞の受容体と相互作用することができます。神経伝達物質の効果は、シナプスに存在する標的細胞の受容体の種類によって異なります。受容体に応じて、神経伝達物質の結合はシナプス後ニューロンの興奮、抑制、または調節を引き起こす可能性があります。[8]
排除
シナプス後細胞または標的細胞上の受容体の継続的な活性化を避けるために、神経伝達物質をシナプス間隙から除去する必要があります。[9] 神経伝達物質は、3つのメカニズムのいずれかによって除去されます。
- 拡散 – 神経伝達物質はシナプス間隙から流れ出て、グリア細胞に吸収されます。これらのグリア細胞、通常はアストロサイトが余分な神経伝達物質を吸収します。
- 脳内のグリア細胞の一種であるアストロサイトは、アストロサイト拡散またはグリオトランスミッションを通じてシナプス伝達に積極的に貢献しています。ニューロンの活動はアストロサイトのカルシウム濃度の上昇を引き起こし、グルタミン酸、ATP、D-セリンなどのグリオトランスミッターの放出を促します。これらのグリオトランスミッターは細胞外空間に拡散し、近くのニューロンと相互作用してシナプス伝達に影響を与えます。細胞外神経伝達物質のレベルを調節することにより、アストロサイトは適切なシナプス機能を維持するのに役立ちます。アストロサイトとニューロン間のこの双方向のコミュニケーションは脳のシグナル伝達に複雑さを加え、脳機能と神経疾患に影響を与えます。[10] [11]
- 酵素分解 –酵素と呼ばれるタンパク質が神経伝達物質を分解します。
- 再取り込み– 神経伝達物質はシナプス前ニューロンに再吸収されます。トランスポーター、つまり膜輸送タンパク質は、神経伝達物質をシナプス間隙から軸索末端（シナプス前ニューロン）に送り返し、再利用のために保存します。
例えば、アセチルコリンは、アセチルコリンエステラーゼという酵素によってアセチル基が切断されて除去されます。残ったコリンはシナプス前ニューロンに取り込まれ、再利用されてさらにアセチルコリンが合成されます。[12]他の神経伝達物質は、標的のシナプス接合部から拡散して腎臓から体外に排出されるか、肝臓で破壊されます。各神経伝達物質は、調節ポイントで非常に特殊な分解経路を持っており、体の調節システムや薬剤によって標的とされる場合があります。コカインは、ドーパミンの再取り込みを担うドーパミントランスポーターを阻害します。トランスポーターがなければ、ドーパミンはシナプス間隙からはるかにゆっくりと拡散し、標的細胞のドーパミン受容体を活性化し続けます。[13]
発見
20 世紀初頭まで、科学者は脳内のシナプス伝達の大部分は電気的であると想定していました。しかし、ラモン・イ・カハールによる組織学的検査により、今日ではシナプス間隙として知られる、ニューロン間の 20 ～ 40 nm の隙間が発見されました。このような隙間の存在は、シナプス間隙を通過する化学伝達物質を介した伝達を示唆し、1921 年にドイツの薬理学者オットー・レーヴィは、ニューロンが化学物質を放出して伝達できることを確認しました。カエルの迷走神経に関する一連の実験により、レーヴィは迷走神経の周囲に存在する生理食塩水の量を制御して、カエルの心拍数を手動で遅くすることができました。この実験が完了すると、レーヴィは、化学物質の濃度の変化によって交感神経による心臓機能の調節を仲介できると主張しました。さらに、オットー・レーヴィは、最初の神経伝達物質であるアセチルコリン(ACh) を発見したことでも知られています。 [14]
識別
神経伝達物質を特定するには、通常、次の基準が考慮されます。
- 合成: 化学物質はニューロン内で生成されるか、または前駆分子としてニューロン内に存在する必要があります。
- 放出と反応: ニューロンが活性化されると、化学物質が放出され、標的細胞またはニューロンで反応を引き起こす必要があります。
- 実験的反応: 化学物質を標的細胞に直接適用すると、化学物質がニューロンから自然に放出されたときに観察されるのと同じ反応が生じるはずです。
- 除去メカニズム：シグナル伝達の役割を終えた神経伝達物質を作用部位から除去するメカニズムがなければならない。[15]
しかし、薬理学、遺伝学、化学神経解剖学の進歩により、「神経伝達物質」という用語は次のような化学物質にも適用できるようになりました。
- シナプス後膜への影響を介してニューロン間でメッセージを伝達します。
- 膜電圧にはほとんど影響を与えないか、まったく影響を与えませんが、シナプスの構造を変えるなどの共通の伝達機能を持ちます。
- 送信機の放出または再取り込みに影響を与える逆方向メッセージを送信して通信します。
神経伝達物質の解剖学的局在は、通常、免疫細胞化学技術を使用して決定され、伝達物質自体またはその合成に関与する酵素のいずれかの位置を特定します。免疫細胞化学技術はまた、多くの伝達物質、特に神経ペプチドが共局在していることを明らかにしました。つまり、ニューロンはシナプス末端から複数の伝達物質を放出する可能性があります。[16]染色、刺激、収集などのさまざまな技術と実験を使用して、中枢神経系全体の神経伝達物質を識別できます。[17]
アクション
ニューロンはシナプスを介して互いに通信します。シナプスは神経伝達物質が信号を伝達する特殊な接点です。活動電位がシナプス前終末に到達すると、活動電位はシナプス間隙への神経伝達物質の放出を引き起こします。これらの神経伝達物質はシナプス後膜の受容体に結合し、受信ニューロンに抑制的または興奮的に影響を与えます。全体的な興奮性の影響が抑制的影響を上回った場合、受信ニューロンは独自の活動電位を生成し、ネットワーク内の次のニューロンへの情報伝達を継続します。このプロセスにより、情報の流れと複雑な神経ネットワークの形成が可能になります。[18]
変調
神経伝達物質は、標的細胞に対して興奮性、抑制性、または調節性の作用を及ぼす可能性があります。その作用は、神経伝達物質がシナプス後膜で相互作用する受容体によって決まります。神経伝達物質は膜貫通イオンの流れに影響を与え、接触する細胞が活動電位を生成する確率を高める（興奮性）か、または低下させる（抑制性）。興奮性作用を持つ受容体を含むシナプスはタイプ I シナプスと呼ばれ、タイプ II シナプスは抑制性作用を持つ受容体を含みます。[19]したがって、シナプスにはさまざまな種類がありますが、それらはすべてこれら 2 種類のメッセージのみを伝えます。2 つのタイプは外観が異なり、主にその影響下にあるニューロンの異なる部分にあります。[20]調節作用を持つ受容体はすべてのシナプス膜に広がっており、神経伝達物質が結合すると、細胞がその機能を調節するのに役立つシグナル伝達カスケードが開始されます。[8]神経伝達物質が調節効果を持つ受容体に結合すると、さまざまな結果が生じる可能性があります。たとえば、シナプス膜に受容体を増減させることで、将来の刺激に対する感受性が増減する可能性があります。
タイプ I (興奮性) シナプスは、通常、樹状突起の幹または棘上に位置し、タイプ II (抑制性) シナプスは、通常、細胞体上に位置しています。さらに、タイプ I シナプスには丸いシナプス小胞がありますが、タイプ II シナプスの小胞は平らです。シナプス前膜とシナプス後膜の物質は、タイプ I シナプスの方がタイプ II シナプスよりも密度が高く、タイプ I シナプス間隙は広くなっています。最後に、タイプ I シナプスのアクティブゾーンは、タイプ II シナプスのアクティブゾーンよりも広くなっています。
タイプ I シナプスとタイプ II シナプスの位置の違いにより、ニューロンは興奮性樹状突起と抑制性細胞体の 2 つのゾーンに分けられます。抑制性の観点から見ると、興奮は樹状突起を介して入り、軸索丘に広がり、活動電位を引き起こします。メッセージを止めるには、活動電位の発生源である軸索丘の近くの細胞体に抑制を適用することで止めるのが最善です。興奮性 - 抑制性相互作用を概念化する別の方法は、興奮が抑制を克服する様子を想像することです。細胞体が通常抑制状態にある場合、軸索丘で活動電位を生成する唯一の方法は、細胞体の抑制を減らすことです。この「ゲートを開く」戦略では、興奮性メッセージはトラックを走る準備ができている競走馬のようなものですが、まず抑制性のスタートゲートを取り除く必要があります。[21]
神経伝達物質の作用
上で説明したように、神経伝達物質の唯一の直接的な作用は受容体を活性化することです。したがって、神経伝達物質システムの効果は、伝達物質を使用するニューロンの接続と受容体の化学的性質に依存します。
- グルタミン酸は、脳と脊髄の高速興奮性シナプスの大部分で使用されています。また、強度を増減できる「変更可能な」シナプスのほとんどでも使用されています。変更可能なシナプスは、脳の主要な記憶保存要素であると考えられています。過剰なグルタミン酸の放出は、脳を過剰に刺激し、興奮毒性を引き起こし、細胞死を引き起こし、発作や脳卒中を引き起こします。[22]興奮毒性は、虚血性脳卒中、てんかん、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病などの特定の慢性疾患に関係していると言われています。[23]
- GABAは脳のほぼすべての部分にある高速抑制シナプスの大部分で使用されています。多くの鎮静剤/精神安定剤はGABAの効果を高めることによって作用します。[24]
- グリシンは脊髄の主要な抑制性神経伝達物質である。[25]
- アセチルコリンは、末梢神経系と中枢神経系で発見された最初の神経伝達物質である。体性神経系では骨格筋を活性化し、自律神経系では内臓を興奮させたり抑制したりする。[17]運動神経と筋肉をつなぐ神経筋接合部の主な神経伝達物質である。麻痺性の矢毒クラーレは、これらのシナプスでの伝達を阻害する作用がある。アセチルコリンは、脳の多くの領域で神経調節剤としても機能するが、ニコチン受容体やムスカリン受容体など、異なるタイプの受容体を使用する。[26]
- ドーパミンは脳内で多くの重要な機能を果たします。これには報酬系、動機づけ、感情の覚醒における重要な役割が含まれます。また、微細運動制御においても重要な役割を果たしており、パーキンソン病は黒質緻密部におけるドーパミン作動性ニューロンの喪失によるドーパミン低レベルと関連付けられてきました。[27]非常に多様で複雑な疾患である統合失調症は、ドーパミン高レベルと関連付けられてきました。[28]
- セロトニンはモノアミン神経伝達物質です。そのほとんどは腸（約90%）で生成され、[29]残りは縫線核にある中枢神経系ニューロンで生成されます。食欲、睡眠、記憶と学習、体温、気分、行動、筋収縮、心血管系と内分泌系の機能の調節に働きます。うつ病患者の中には脳脊髄液と脳組織中のセロトニン代謝物の濃度が低いことが報告されていることから、うつ病にも何らかの役割を果たしているのではないかと推測されています。[30]
- ノルエピネフリンは神経伝達物質のカテコールアミンファミリーの一員です。アミノ酸 チロシンから合成されます。末梢神経系におけるノルエピネフリンの主な役割の一つは、副腎からのストレスホルモンであるエピネフリン（アドレナリン）の放出を刺激することです。[31]ノルエピネフリンは闘争・逃走反応に関与しており[32] 、不安障害[33]やうつ病にも影響を及ぼします 。[34]
- 神経伝達物質およびホルモンであるエピネフリンは、チロシンから合成されます。副腎から放出され、闘争・逃走反応にも関与しています。エピネフリンには血管収縮作用があり、心拍数、血圧、エネルギー動員の上昇を促進します。血管収縮は、血流に放出されたグルコースの分解を促進することで代謝に影響を及ぼします。エピネフリンには気管支拡張作用もあり、気道を弛緩させます。[31]
種類
神経伝達物質を分類する方法は多種多様ですが、一般的にはアミノ酸、モノアミン、ペプチドに分類されます。[35]
主要な神経伝達物質には以下のものがあります。
- アミノ酸： グルタミン酸、 [36] アスパラギン酸、 D-セリン、 γ-アミノ酪酸（GABA）、 [注1] グリシン
- ガス伝達物質： 一酸化窒素（NO）、一酸化炭素（CO）、硫化水素（H 2 S）
- モノアミン:
- 微量アミン：フェネチルアミン、 N-メチルフェネチルアミン、チラミン、 3-ヨードチロナミン、オクトパミン、トリプタミンなど。
- ペプチド： オキシトシン、ソマトスタチン、サブスタンスP、コカインおよびアンフェタミン調節転写産物、オピオイドペプチド[37]
- プリン： アデノシン三リン酸（ATP）、アデノシン
- その他：アセチルコリン（ACh）、アナンダミドなど
さらに、100種類以上の神経活性ペプチドが発見されており、定期的に新しいペプチドが発見されています。[38] [39]これらの多くは、小分子伝達物質とともに放出されます。それでも、場合によっては、ペプチドがシナプスの主な伝達物質であることもあります。ベータエンドルフィンは、中枢神経系のオピオイド受容体と非常に特異的な相互作用をするため、ペプチド神経伝達物質の比較的よく知られた例です。
単一イオン（シナプス放出亜鉛など）も、一部の人々によって神経伝達物質と見なされており、[40]一酸化窒素（NO）、一酸化炭素（CO）、硫化水素（H 2 S）などの一部のガス分子も同様です。 [41]ガスは神経細胞質で生成され、すぐに細胞膜を通過して細胞外液に拡散し、近くの細胞に浸透してセカンドメッセンジャーの生成を刺激します。 可溶性ガス神経伝達物質は急速に作用し、すぐに分解され、わずか数秒しか存在しないため、研究が困難です。
最も一般的な伝達物質はグルタミン酸で、これはヒトの脳のシナプスの90%以上で興奮性である。[36]次に多いのはγ-アミノ酪酸（GABA）で、グルタミン酸を使用しないシナプスの90%以上で抑制性である。他の伝達物質が使用されるシナプスは少ないが、機能的に非常に重要である可能性がある。精神活性薬の大部分は、いくつかの神経伝達物質システムの働きを変えることで効果を発揮し、多くの場合グルタミン酸やGABA以外の伝達物質を介して作用する。コカインやアンフェタミンなどの依存性薬物は、主にドーパミンシステムに効果を発揮する。依存性のあるアヘン剤は、主にオピオイドペプチドの機能類似体として効果を発揮し、ドーパミンレベルを調節する。
神経伝達物質、ペプチド、ガス状シグナル分子のリスト
神経伝達物質システム
特定の種類の神経伝達物質を発現するニューロンは、時には明確なシステムを形成し、そのシステムの活性化が脳の大きな容積に影響を及ぼし、容積伝達と呼ばれる。主要な神経伝達物質システムには、ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）システム、ドーパミンシステム、セロトニンシステム、コリン作動性システムなどがある。微量アミンは、微量アミン関連受容体1を介したシグナル伝達を介して、脳全体のモノアミン経路（すなわち、ドーパミン、ノルエピネフリン、およびセロトニン経路）における神経伝達に調節効果を有する。[45] [46]これらのシステムの簡単な比較は以下のとおりである。
薬の効果
薬物が神経伝達物質に与える影響を理解することは、神経科学の分野における研究の大きな部分を占めています。この研究分野に携わる神経科学者のほとんどは、このような取り組みによって、さまざまな神経疾患や障害の原因となる回路の理解がさらに深まり、また、そのような疾患を効果的に治療し、将来的には予防または治癒する方法も見つかると考えています。[63] [医学的引用が必要]
薬物は、神経伝達物質の活動を変化させることで行動に影響を与えることができます。たとえば、薬物は、神経伝達物質の合成酵素に作用することで、神経伝達物質の合成速度を低下させることができます。神経伝達物質の合成が阻害されると、放出可能な神経伝達物質の量が大幅に減少し、神経伝達物質の活動が低下します。一部の薬物は、特定の神経伝達物質の放出を阻害または刺激します。あるいは、薬物はシナプス小胞膜の漏出を引き起こすことで、シナプス小胞への神経伝達物質の貯蔵を阻止することができます。神経伝達物質が受容体に結合するのを防ぐ薬物は、受容体拮抗薬と呼ばれます。たとえば、統合失調症患者の治療に使用されるハロペリドール、クロルプロマジン、クロザピンなどの薬物は、脳内のドーパミン受容体に対する拮抗薬です。他の薬物は、受容体に結合して通常の神経伝達物質を模倣することで作用します。このような薬物は、受容体作動薬と呼ばれます。受容体作動薬の例としては、モルヒネが挙げられます。これは、内因性神経伝達物質β-エンドルフィンの作用を模倣して痛みを和らげる麻薬です。他の薬剤は、神経伝達物質が放出された後にその不活性化を妨げ、神経伝達物質の作用を延長させます。これは、再取り込みを阻害するか、分解酵素を阻害することで実現できます。最後に、薬剤は活動電位の発生を防ぎ、中枢神経系と末梢神経系全体の神経活動をブロックすることもできます。神経活動をブロックする テトロドトキシンなどの薬剤は、通常、致死的です。
主要なシステムの神経伝達物質を標的とする薬物は、システム全体に影響を及ぼすため、一部の薬物の作用の複雑さを説明できます。たとえば、コカインは、シナプス前ニューロンへのドーパミンの再取り込みを阻害し、神経伝達物質分子をシナプス間隙に長時間残します。ドーパミンがシナプス内に長く留まるため、神経伝達物質はシナプス後ニューロンの受容体に結合し続け、快感の感情反応を引き起こします。コカインへの身体的依存は、シナプス内での過剰なドーパミンへの長期曝露から生じる可能性があり、これにより一部のシナプス後受容体のダウンレギュレーションが起こります。薬物の効果がなくなると、神経伝達物質が受容体に結合する可能性が低下するため、人はうつ病になる可能性があります。フルオキセチンは選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）であり、シナプス前細胞によるセロトニンの再取り込みを阻害することでシナプスにおけるセロトニンの量を増やし、さらにそこに長く留まることを可能にし、自然に放出されたセロトニンの効果の可能性を提供します。[64] AMPTはチロシンからドーパミンの前駆体であるL-DOPAへの変換を阻害します。レセルピンは小胞内でのドーパミンの貯蔵を阻害します。デプレニルはモノアミンオキシダーゼ（MAO）-Bを阻害してドーパミンレベルを高めます。
アゴニスト
アゴニストは、神経伝達物質受容体などの受容体に結合し、内因性物質の結合によって通常生成されるのと同じ反応を開始できる化学物質です。[68]神経伝達物質のアゴニストは、したがって、伝達物質と同じ受容体反応を開始します。ニューロンでは、アゴニスト薬は神経伝達物質受容体を直接または間接的に活性化する可能性があります。直接結合アゴニストは、さらに完全アゴニスト、部分アゴニスト、逆アゴニストとして特徴付けられます。[69] [70]
直接作動薬は、シナプス前ニューロン、シナプス後ニューロン、またはその両方に位置する関連受容体部位に直接結合することにより、神経伝達物質に似た働きをする。[71]通常、神経伝達物質受容体はシナプス後ニューロンに位置し、神経伝達物質自己受容体はモノアミン神経伝達物質の場合のようにシナプス前ニューロンに位置する。[45]場合によっては、神経伝達物質は、神経細胞におけるフィードバックシグナル伝達の一種である逆行性神経伝達を利用し、神経伝達物質はシナプス後に放出され、シナプス前ニューロンに位置する標的受容体に結合する。[72] [注 1] タバコに含まれる化合物であるニコチンは、主にコリン作動性ニューロンに位置するほとんどのニコチン性アセチルコリン受容体の直接作動薬である。[67]モルヒネ、ヘロイン、ヒドロコドン、オキシコドン、コデイン、メタドンなどのオピオイドはμ-オピオイド受容体作動薬であり、この作用により多幸感や鎮痛作用を発揮します。[67]
間接作動薬は、神経伝達物質の放出を刺激するか再取り込みを妨げることによって、標的受容体での神経伝達物質の結合を増加させる。[71]一部の間接作動薬は神経伝達物質の放出を引き起こし、神経伝達物質の再取り込みを妨げる。例えば、アンフェタミンは、それぞれのニューロンにおけるシナプス後ドーパミン、ノルエピネフリン、セロトニン受容体の間接作動薬である。 [45] [46]アンフェタミンは、シナプス前ニューロンとそれに続くシナプス間隙への神経伝達物質の放出を引き起こし、シナプス前Gタンパク質共役受容体であるTAAR1を活性化し、モノアミンニューロン内のシナプス小胞に位置するモノアミントランスポーターの一種であるVMAT2の部位に結合することによって、シナプス間隙からの再取り込みを妨げる。[45] [46]
敵対者
拮抗薬とは、体内で他の化学物質（麻薬など）の生理活性を低下させる化学物質であり、特に神経受容体と結合して阻害することで、薬物や体内で自然に発生する物質の神経系への作用に対抗する化学物質である。[73]
拮抗薬には、直接作用型拮抗薬と間接作用型拮抗薬の 2 つの主な種類があります。
- 直接作用型拮抗薬 - 通常は神経伝達物質自体が占める受容体上のスペースを占有します。これにより、神経伝達物質が受容体に結合するのが阻止されます。最も一般的なものの 1 つにアトロピンがあります。
- 間接作用拮抗薬 - 神経伝達物質の放出/生成を阻害する薬剤（例：レセルピン）。
薬物拮抗薬
拮抗薬は、受容体と呼ばれる部位に付着（または結合）しますが、その受容体を活性化して生物学的反応を引き起こすことはありません。したがって、固有の活性がないと言われています。拮抗薬は、その部位での作動薬の効果をブロックするため、受容体「ブロッカー」と呼ばれることもあります。したがって、拮抗薬の薬理学的効果は、対応する受容体部位の作動薬（例：薬物、ホルモン、神経伝達物質）が受容体部位に結合して活性化するのを阻止することになります。拮抗薬は「競合的」または「不可逆的」である場合があります。
競合的拮抗薬は受容体への結合をめぐって作動薬と競合します。拮抗薬の濃度が増加すると、作動薬の結合が次第に阻害され、生理学的反応が減少します。拮抗薬の濃度が高いと、反応が完全に阻害されることがあります。ただし、作動薬と拮抗薬は受容体への結合をめぐって競合するため、作動薬の濃度を上昇させることでこの阻害を逆転させることができます。したがって、競合的拮抗薬は作動薬の用量反応関係を右にシフトさせるものとして特徴付けることができます。競合的拮抗薬が存在する場合、拮抗薬がない場合と同じ反応を生じるには、作動薬の濃度を上昇させる必要があります。
不可逆的拮抗薬は受容体に非常に強く結合するため、受容体は作動薬に結合できなくなります。不可逆的拮抗薬は受容体と共有化学結合を形成することもあります。いずれの場合も、不可逆的拮抗薬の濃度が十分に高い場合、作動薬結合のために残っている未結合受容体の数が非常に少なくなるため、作動薬の濃度が高くても最大の生物学的反応は得られません。[74]
先駆者
神経伝達物質前駆物質の摂取は神経伝達物質の合成を増加させるが、神経伝達物質の放出とシナプス後受容体の発火が増加するかどうかについては証拠がまちまちである。神経伝達物質の放出が増加したとしても、神経系は神経伝達物質の合成増加などの変化に適応し、一定の発火を維持する可能性があるため、これが神経伝達物質の信号強度の長期的な増加につながるかどうかは不明である。[78] [信頼できない医学的情報源？ ]一部の神経伝達物質はうつ病に関与している可能性があり、これらの神経伝達物質の前駆物質の摂取が軽度および中等度のうつ病の治療に有効であることを示唆する証拠がある。[78] [信頼できない医学的情報源？ ] [79]
カテコールアミンおよび微量アミン前駆物質
L -DOPAは、血液脳関門を通過するドーパミンの前駆体であり、パーキンソン病の治療に使用されています。神経伝達物質ノルエピネフリンの活性低下が関与しているうつ病患者の場合、神経伝達物質前駆体投与の有益性を示す証拠はほとんどありません。L-フェニルアラニンとL-チロシンは、どちらもドーパミン、ノルエピネフリン、エピネフリンの前駆体です。これらの変換には、ビタミンB6、ビタミンC、 S-アデノシルメチオニンが必要です。いくつかの研究では、L-フェニルアラニンとL-チロシンに抗うつ効果がある可能性が示唆されていますが、この分野ではさらなる研究の余地が大いにあります。 [78] [信頼できない医学的情報源? ]
セロトニン前駆物質
セロトニンの前駆体であるL-トリプトファンを投与すると、脳内のセロトニンの生成が2倍になると見られています。軽度から中等度のうつ病の治療では、プラセボよりも大幅に効果的です。[78] [信頼できない医学的情報源？ ]この変換にはビタミンCが必要です。[30] 5-ヒドロキシトリプトファン（5-HTP）もセロトニンの前駆体であり、プラセボよりも効果的です。[78] [信頼できない医学的情報源？ ]
病気と障害
病気や障害は特定の神経伝達物質系に影響を及ぼすこともあります。以下は、特定の神経伝達物質の増加、減少、または不均衡に関係する障害です。
ドーパミン
例えば、ドーパミンの生成に問題が生じると（主に黒質） 、パーキンソン病を引き起こす可能性があります。パーキンソン病は、人が思い通りに動く能力に影響を及ぼし、硬直、震え、その他の症状を引き起こす疾患です。一部の研究では、ドーパミンが少なすぎるか多すぎるか、または脳の思考領域と感情領域でのドーパミンの使用に問題がある場合、統合失調症や注意欠陥多動性障害（ADHD）などの疾患に関係している可能性があることが示唆されています。ドーパミンは依存症や薬物使用にも関係しており、娯楽目的の薬物のほとんどは脳内にドーパミンの流入を引き起こし（特にオピオイドとメタンフェタミン）、快感を生み出すため、使用者は絶えず薬物を渇望するのです。
セロトニン
同様に、セロトニンのリサイクル、つまり再取り込みを阻害する薬がうつ病と診断された一部の人々に効果があると示唆する研究結果が出たため、うつ病患者のセロトニン値は正常値よりも低いのではないかという理論が立てられました。この理論は広く普及したものの、その後の研究では裏付けられませんでした。[80]そのため、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）がシナプス内のセロトニン量を増やすために使用されます。
グルタミン酸
さらに、グルタミン酸の生成や使用に関する問題は、自閉症、強迫性障害（OCD）、統合失調症、うつ病など、多くの精神障害と疑わしい形で暫定的に関連付けられています。[81]グルタミン酸の過剰摂取は、パーキンソン病、多発性硬化症、アルツハイマー病、脳卒中、ALS（筋萎縮性側索硬化症）などの神経疾患に関連付けられています。[82]
神経伝達物質の不均衡
一般的に、さまざまな神経伝達物質の適切なレベルや「バランス」に関する科学的に確立された「基準」はありません。ほとんどの場合、特定の瞬間に脳や体内の神経伝達物質のレベルを測定することは事実上不可能です。神経伝達物質は互いの放出を調節しており、この相互調節における弱い一貫した不均衡は、健康な人の気質に関連していました。[83] [84] [85] [86] [87]しかし、神経伝達物質システムの重大な不均衡または混乱は、パーキンソン病、うつ病、不眠症、注意欠陥多動性障害 (ADHD)、不安、記憶喪失、劇的な体重変化、依存症など、さまざまな病気や精神障害に関連しています。これらの状態のいくつかは、ニューロンが放出する神経伝達物質の種類を変更する現象である神経伝達物質の切り替えにも関連しています。[88] [89] [90]慢性的な身体的または精神的ストレスは、神経伝達物質システムの変化の一因となる可能性があります。遺伝学も神経伝達物質の活動に影響を与えます。
娯楽目的以外では、1つ以上の伝達物質またはその受容体と直接的または間接的に相互作用する薬は、精神医学的および心理的問題に処方されることが多い。特に、セロトニンやノルエピネフリンと相互作用する薬は、うつ病や不安などの問題を抱える患者に処方されるが、このような介入を支持する確固たる医学的証拠が十分にあるという考えは広く批判されている。[91]研究では、ドーパミンの不均衡が多発性硬化症やその他の神経疾患に影響を与えることが示されている。[92]
参照
注記
- ^ 中枢神経系では、アナンダミドなどのエンドカンナビノイドはシナプス後から放出されるのに対し、標的受容体であるカンナビノイド受容体1（CB1）はシナプス前にあるため、逆行性神経伝達を利用しています。[72]大麻植物には、CB1の直接アゴニストであるΔ9-テトラヒドロカンナビノールが含まれています。[72]
- ^ GABAは非タンパク質性アミノ酸である
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は、生体アミン DA、NE、EPI、5-HT、および HIS だけでなく、微量アミン TYR、PEA、およびチロナミン (THYR) の CNS 小胞輸送体である可能性があります... [微量アミン作動性] 哺乳類 CNS のニューロンは、貯蔵用の VMAT2 と生合成酵素芳香族アミノ酸脱炭酸酵素 (AADC) を発現するニューロンとして識別できます。
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VTA のさまざまなサブ領域は、前頭前皮質からのグルタミン酸作動性入力、外側視床下部からのオレキシン作動性入力、外側背側被蓋核と脚橋核からのコリン作動性およびグルタミン酸作動性および GABA 作動性入力、青斑からのノルアドレナリン作動性入力、縫線核からのセロトニン作動性入力、側坐核と腹側淡蒼球からの GABA 作動性入力を受け取ります
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青斑核 (LC) は前頭橋の第四脳室底に位置し、脳内のノルアドレナリンニューロンの 50% 以上を占めます。青斑核は前脳 (大脳皮質への NE のほぼすべてを供給) と脳幹および脊髄の両方の領域を支配します。... 脳内のその他のノルアドレナリンニューロンは、外側被蓋領域を含む脳幹の細胞の緩やかな集合体として存在します。これらのニューロンは主に脳幹と脊髄内に投射します。NE は、5HT、ACh、ヒスタミン、オレキシンとともに、睡眠覚醒周期と覚醒レベルの重要な調節因子です。 ... LC の発火は不安を増大させる可能性もあります...扁桃体の β アドレナリン受容体の刺激は、強い否定的な感情でコード化された刺激に対する記憶の強化をもたらします...エピネフリンは少数の中枢ニューロンにのみ存在し、すべて延髄にあります。エピネフリンは呼吸の制御などの内臓機能に関与しています。
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的な覚醒状態を担っています。... 視床投射は、橋脚橋被蓋核および中脳 (PPT) 核と橋外側背側被蓋核 (LDT) 核に由来するコリン作動性ニューロンによって支配されています [17, 18]。視床下部投射には、青斑核（LC）のノルアドレナリンニューロンと背側縫線核および正中縫線核（DR）のセロトニンニューロンが関与し、これらは視床下部外側部を通過してヒスタミン結節乳頭核（TMN）の軸索に達し、前脳、皮質、海馬に伸びる経路を一緒に形成します。皮質覚醒には、黒質（SN）、腹側被蓋野（VTA）、中脳水道周囲灰白質（PAG）のドーパミンニューロンも利用されます。橋と中脳の少数のコリン作動性ニューロンは、視床を迂回して腹側経路に沿って前脳に投射を送ります[19、20]。
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ノルエピネフリン経路は青斑核 (LC) と関連する脳幹核に由来し、セロトニンニューロンは脳幹内の縫線核に由来し、ドーパミンニューロンは腹側被蓋野 (VTA) に由来し、ヒスタミン経路は後部視床下部の結節乳頭核 (TMN) のニューロンに由来します。第 6 章で説明したように、これらのニューロンは限られた細胞体の集合体から脳全体に広く投射します。ノルエピネフリン、セロトニン、ドーパミン、ヒスタミンには複雑な調節機能があり、一般に覚醒を促進します。脳幹の PT も ARAS の重要な構成要素です。 PT コリン作動性ニューロン (REM オン細胞) の活動は、REM 睡眠を促進します。覚醒中、REM オン細胞は、REM オフ細胞と呼ばれる ARAS ノルエピネフリンおよびセロトニン ニューロンのサブセットによって抑制されます。
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SNc のニューロンは背側線条体を密に支配し、運動プログラムの学習と実行に重要な役割を果たします。VTA のニューロンは腹側線条体 (側坐核)、嗅球、扁桃体、海馬、眼窩前頭皮質と内側前頭皮質、帯状皮質を支配します。VTA DA ニューロンは、動機付け、報酬関連行動、注意、およびさまざまな記憶形式に重要な役割を果たします
。... このように、ドーパミンは多様な末端領域で作用し、報酬自体または関連する手がかりに動機付けの顕著性（「欲求」）を与え（側坐核シェル領域）、この新しい経験に照らしてさまざまな目標に置かれた価値を更新し（眼窩前頭前皮質）、さまざまな形式の記憶を統合し（扁桃体と海馬）、将来この報酬を獲得するのに役立つ新しい運動プログラムをコード化します（側坐核コア領域と背側線条体）。... DA は前頭前皮質で複数の作用を及ぼします。行動の「認知制御」を促進します。つまり、選択した目標の達成を容易にするために行動を選択し、適切に監視します。DA が役割を果たす認知制御の側面には、作業記憶、行動を導くために情報を「オンライン」で保持する能力、目標指向行動と競合する優勢行動の抑制、注意の制御、および注意散漫を克服する能力が含まれます。 ...LC からのノルアドレナリン投射は、VTA からのドーパミン投射と相互作用して認知制御を制御します。...
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ヒスタミンは後視床下部にある結節乳頭核 (TMN) の細胞体を持つニューロンによってのみ合成されます。ヒトには片側あたり約 64,000 個のヒスタミン作動性ニューロンがあります。これらの細胞は脳と脊髄全体に投射します。特に密な投射を受ける領域には、大脳皮質、海馬、新線条体、側坐核、扁桃体、視床下部があります。... 脳内のヒスタミン システムの最もよく特徴付けられた機能は睡眠と覚醒の調節ですが、ヒスタミンは学習と記憶にも関与しています。... また、ヒスタミンは摂食とエネルギー バランスの調節にも関与しているようです。
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被殻および側坐核）、中脳のドーパミン作動性核（黒質および腹側被蓋野など）を支配し、正中縫線核は海馬、中隔、および大脳辺縁系前脳の他の構造を支配します。... 5HT が睡眠、覚醒、注意、大脳皮質の感覚情報の処理、感情（おそらく攻撃性を含む）および気分調節の重要な側面に影響を及ぼすことは明らかです。... 線状核、背側縫線核、正中縫線核、橋縫線核を含む前側核は、小脳を含む脳の大部分を支配します。大縫線核、淡蒼縫線核、暗縫線核からなる尾側核は、小脳、脳幹、脊髄で終わるより限定された投射を持っています。
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内側中隔核 (Ch1)、対角帯の垂直核 (Ch2)、対角帯の水平脚 (Ch3)、およびマイネルト基底核 (Ch4) から構成されます。脳幹のコリン作動性核には、脚橋核 (Ch5)、外側背側被蓋核 (Ch6)、内側手綱核 (Ch7)、および傍二叉神経核 (Ch8) が含まれます。
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外部リンク
ウィキメディア・コモンズには神経伝達物質に関連するメディアがあります。
Wikibooks には、神経科学/細胞神経生物学/神経伝達物質に関する書籍があります。
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