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凝固（血栓形成とも呼ばれる）とは、血液が液体からゲル状に変化して血栓を形成する過程のことである。この過程には、血小板の活性化、接着、凝集、およびフィブリンの沈着と成熟が含まれる。凝固によって止血が起こり、損傷した血管からの出血が止まり、修復が可能になる。
血管の内壁を覆う内皮が損傷すると、ほぼ瞬時に凝固が始まります。血液が内皮下空間に浸かると、2つのプロセスが開始されます。血小板の変化と、内皮下血小板組織因子が凝固因子VIIに曝露されることで、最終的に架橋フィブリンが形成されます。血小板は損傷部位にすぐに血栓を形成します。これは一次止血と呼ばれます。二次止血は同時に起こります。因子VII以外の追加の凝固因子（下記参照）が連鎖的に反応してフィブリン線維を形成し、血小板血栓を強化します。[ 1 ]
凝固は生物全体を通して高度に保存されている。すべての哺乳類において、凝固には細胞成分（血小板）とタンパク質成分（凝固因子または凝固因子）の両方が関与している。[ 2 ] [ 3 ]ヒトの凝固経路は最も広範に研究されており、最もよく理解されている。[ 4 ]凝固障害は出血、あざ、または血栓症の問題を引き起こす可能性がある。[ 5 ]
以下に挙げる13種類の伝統的な凝固因子[ 6 ]と、凝固に必要なその他の物質がある。
血液凝固の生理学は、出血を止める正常な身体プロセスである止血に基づいています。凝固は、血漿、血小板、血管成分を含む一連の統合された止血反応の一部です。[ 13 ]
止血は主に4つの段階から構成される。
フィブリン血栓が形成された後、血栓収縮が起こり、次に血栓溶解が始まります。これら2つのプロセスをまとめて「三次止血」と呼びます。活性化された血小板は細胞骨格内のアクチンとミオシンの線維を収縮させ、血栓の体積を縮小させます。組織プラスミノーゲン活性化因子（t-PA）などのプラスミノーゲン活性化因子はプラスミノーゲンをプラスミンに活性化し、フィブリン血栓の溶解を促進します。これにより、損傷または閉塞した血管内の血流が回復します。[ 22 ]
血管が損傷すると、内皮細胞はエンドセリン[ 23 ]やトロンボキサン[ 24 ]などの様々な血管収縮物質を放出し、血管壁の平滑筋を収縮させます。これにより、損傷部位への血流が減少し、出血が抑制されます。
内皮が損傷すると、通常は隔離されている下層のコラーゲンが循環血小板に露出され、血小板はコラーゲン特異的糖タンパク質Ia/IIa表面受容体を介してコラーゲンに直接結合します。この接着は、内皮と血小板から放出されるフォン・ヴィルブランド因子（vWF）によってさらに強化されます。vWFは、血小板の糖タンパク質Ib/IX/VとA1ドメインの間に追加の結合を形成します。血小板が細胞外マトリックスに局在することで、コラーゲンと血小板糖タンパク質VIとの相互作用が促進されます。コラーゲンと糖タンパク質VIの結合は、血小板インテグリンの活性化をもたらすシグナル伝達カスケードを引き起こします。活性化されたインテグリンは、血小板と細胞外マトリックスとの強固な結合を媒介します。このプロセスにより、血小板は損傷部位に接着します。[ 25 ]
活性化された血小板は、貯蔵されている顆粒の内容物を血漿中に放出します。顆粒には、 ADP、セロトニン、血小板活性化因子（PAF）、vWF、血小板因子4、トロンボキサンA2 （ TXA2 ）が含まれており、これらがさらに他の血小板を活性化します。顆粒の内容物はGq結合タンパク質受容体カスケードを活性化し、血小板の細胞質内のカルシウム濃度を上昇させます。カルシウムはプロテインキナーゼCを活性化し、プロテインキナーゼCはホスホリパーゼA2 （ PLA2 ）を活性化します。PLA2はインテグリン膜糖タンパク質IIb/IIIaを修飾し、フィブリノゲンとの結合親和性を高めます。活性化された血小板は球形から星形に変化し、フィブリノゲンが糖タンパク質IIb/IIIaと架橋することで隣接する血小板の凝集が促進され、血小板血栓が形成され、それによって一次止血が完了する。[ 26 ]
二次止血の凝固カスケードには、フィブリン形成につながる2つの初期経路があります。これらは接触活性化経路（内因性経路とも呼ばれる）と組織因子経路（外因性経路とも呼ばれる）であり、どちらもフィブリンを生成する同じ基本的な反応につながります。以前は、凝固カスケードの2つの経路は同等に重要であると考えられていましたが、現在では血液凝固開始の主要な経路は組織因子（外因性）経路であることがわかっています。これらの経路は一連の反応であり、セリンプロテアーゼのチモーゲン（不活性酵素前駆体）とその糖タンパク質補因子が活性化されて活性成分となり、カスケードの次の反応を触媒し、最終的に架橋フィブリンが生成されます。凝固因子は一般的にローマ数字で示され、活性型を示すために小文字のaが付加されます。[ 27 ]
凝固因子は一般的にセリンプロテアーゼと呼ばれる酵素であり、下流のタンパク質を切断することによって作用します。例外は組織因子、FIV、FV、FVIII、FXIIIです。[ 28 ]組織因子、FV、FVIIIは糖タンパク質です。因子IVはカルシウムイオンです。[ 29 ]因子XIIIはトランスグルタミナーゼです。[ 27 ]凝固因子は不活性なチモーゲンとして循環します。したがって、凝固カスケードは古典的に3つの経路に分けられます。組織因子経路と接触活性化経路はどちらも因子X、トロンビン、フィブリンの「最終共通経路」を活性化します。[ 30 ]
組織因子（TF）経路 の主な役割は、「トロンビンバースト」を生成することです。これは、フィードバック活性化の役割において凝固カスケードの最も重要な構成要素であるトロンビンが非常に急速に放出されるプロセスです。FVIIaは、他のどの活性化凝固因子よりも高い量で循環しています。このプロセスには次のステップが含まれます。[ 27 ]
接触活性化経路は、高分子量キニノーゲン（HMWK）、プレカリクレイン、およびFXII（ハーゲマン因子）によるコラーゲン上の一次複合体の形成から始まります。プレカリクレインはカリクレインに変換され、FXIIはFXIIaになります。FXIIaはFXIをFXIaに変換します。因子XIaはFIXを活性化し、FIXは補因子FVIIIaとともにテナーゼ複合体を形成し、FXをFXaに活性化します。接触活性化経路が血栓形成（より具体的には生理的止血）の開始において果たす役割が小さいことは、FXII、HMWK、およびプレカリクレインの重度の欠乏症の人が出血性疾患を発症しないという事実によって示されます。その代わりに、接触活性化システムは炎症[ 27 ]および自然免疫により深く関与しているようです。[ 31 ]この経路への干渉は、重大な出血リスクなしに血栓症に対する保護をもたらす可能性がある。[ 31 ]
Inhibition of factor XII and PK interferes with innate immunity in animal models.[31] More promising is inhibition of factor XI, which in early clinical trials have shown the expected effect.[32]
The division of coagulation in two pathways is arbitrary, originating from laboratory tests in which clotting times were measured either after the clotting was initiated by glass, the intrinsic pathway; or clotting was initiated by thromboplastin (a mix of tissue factor and phospholipids), the extrinsic pathway.[33]
Further, the final common pathway scheme implies that prothrombin is converted to thrombin only when acted upon by the intrinsic or extrinsic pathways, which is an oversimplification. In fact, thrombin is generated by activated platelets at the initiation of the platelet plug, which in turn promotes more platelet activation.[34]
Thrombin functions not only to convert fibrinogen to fibrin, it also activates Factors VIII and V and their inhibitor protein C (in the presence of thrombomodulin). By activating Factor XIII, covalent bonds are formed that crosslink the fibrin polymers that form from activated monomers.[27] This stabilizes the fibrin network.[35]
The coagulation cascade is maintained in a prothrombotic state by the continued activation of FVIII and FIX to form the tenase complex until it is down-regulated by the anticoagulant pathways.[27]
A newer model of coagulation mechanism explains the intricate combination of cellular and biochemical events that occur during the coagulation process in vivo. Along with the procoagulant and anticoagulant plasma proteins, normal physiologic coagulation requires the presence of two cell types for formation of coagulation complexes: cells that express tissue factor (usually extravascular) and platelets.[36]
The coagulation process occurs in two phases. First is the initiation phase, which occurs in tissue-factor-expressing cells. This is followed by the propagation phase, which occurs on activated platelets. The initiation phase, mediated by the tissue factor exposure, proceeds via the classic extrinsic pathway and contributes to about 5% of thrombin production. The amplified production of thrombin occurs via the classic intrinsic pathway in the propagation phase; about 95% of thrombin generated will be during this second phase.[37]
最終的に、血栓は線溶と呼ばれるプロセスによって再編成され、吸収されます。このプロセスに関与する主要な酵素はプラスミンであり、プラスミン活性化因子とプラスミン阻害因子によって調節されます。[ 38 ]
凝固系は免疫系と重複している。凝固は侵入してきた微生物を血栓の中に物理的に閉じ込めることができる。また、凝固系の一部の産物は、血管透過性を高め、貪食細胞に対する走化性因子として作用することで、自然免疫系に寄与することができる。さらに、凝固系の一部の産物は直接抗菌作用を持つ。例えば、血小板が凝固中に産生するアミノ酸であるβ-リジンは、陽イオン界面活性剤として作用することで、多くのグラム陽性菌の溶解を引き起こすことができる。[ 39 ]炎症の急性期タンパク質の多くは凝固系に関与している。さらに、病原菌は凝固系を変化させる因子、例えばコアグラーゼやストレプトキナーゼを分泌することがある。[ 40 ]
免疫止血は、免疫活性化を適応的な血栓形成に統合したものです。免疫血栓症は、免疫、炎症、凝固の間のクロストークの病理学的結果です。このプロセスのメディエーターには、損傷関連分子パターンと病原体関連分子パターンがあり、これらはトール様受容体によって認識され、好中球細胞外トラップの形成などの凝固促進反応と炎症促進反応を引き起こします。[ 41 ]
凝固カスケードが適切に機能するためには、様々な物質が必要である。
カルシウムとリン脂質（血小板膜の構成成分）は、テナーゼ複合体とプロトロンビナーゼ複合体の機能に必要である。[ 42 ]カルシウムは、第Xa因子および第IXa因子の末端γ-カルボキシ残基を介して、血小板が発現するリン脂質表面、および血小板から放出される凝固促進性微粒子または微小胞への複合体の結合を媒介する。[ 43 ]カルシウムは、凝固カスケードの他の段階でも必要である。カルシウムイオンは、止血の維持に極めて重要な凝固カスケードの調節において主要な役割を果たす。血小板の活性化以外にも、カルシウムイオンは、凝固因子XIIIを含むいくつかの凝固因子の完全な活性化に関与している。[ 44 ]
ビタミンKは、肝臓のγ-グルタミルカルボキシラーゼに必須の因子であり、この酵素は凝固因子II、VII、IX、X、およびプロテインS、プロテインC、プロテインZのグルタミン酸残基にカルボキシル基を付加します。未成熟凝固因子のグルタミン酸残基にγ-カルボキシル基を付加する際に、ビタミンK自体が酸化されます。別の酵素であるビタミンKエポキシド還元酵素（VKORC）は、ビタミンKを活性型に還元します。ビタミンKエポキシド還元酵素は、抗凝固薬ワルファリンおよびアセノクマロール、フェンプロクモン、ジクマロールなどの関連クマリンの標的として薬理学的に重要です。これらの薬剤は、VKORCを阻害することで還元型ビタミンKの欠乏を引き起こし、凝固因子の成熟を阻害します。他の原因によるビタミンK欠乏症（例えば、吸収不良）や疾患によるビタミンK代謝障害（例えば、肝不全）は、PIVKA（ビタミンK欠乏時に形成されるタンパク質）の形成につながり、これは部分的にまたは完全にγカルボキシル化されず、凝固因子のリン脂質への結合能力に影響を与える。[ 45 ]
血小板の活性化と凝固カスケードを抑制するメカニズムはいくつか存在する。[ 46 ]異常があると血栓症になりやすくなる。
プロテインCは主要な生理的抗凝固因子です。これはビタミンK依存性セリンプロテアーゼ酵素であり、トロンビンによって活性化されて活性型プロテインC（APC）になります。プロテインCは、プロテインCとトロンビンが細胞表面タンパク質であるトロンボモジュリンに結合することから始まる一連の反応で活性化されます。トロンボモジュリンはこれらのタンパク質に結合し、プロテインCを活性化します。活性化されたプロテインCは、補因子としてプロテインSとリン脂質とともに、FVaとFVIIIaを分解します。プロテインCまたはプロテインSのいずれかの量的または質的欠乏は、血栓症（血栓症を発症しやすい傾向）につながる可能性があります。例えば、第V因子の「ライデン」変異や高レベルのFVIIIなどによるプロテインCの作用障害（活性化プロテインC抵抗性）も、血栓傾向につながる可能性があります。[ 46 ]
アンチトロンビンは、セリンプロテアーゼであるトロンビン、FIXa、FXa、FXIa、およびFXIIaを分解するセリンプロテアーゼ阻害剤（セルピン）です。常に活性ですが、ヘパラン硫酸（グリコサミノグリカン）の存在またはヘパリンの投与によってこれらの因子への結合が増加します（異なるヘパリン類似物質は、FXa、トロンビン、またはその両方への親和性を高めます）。アンチトロンビンの量的または質的欠乏（先天性または後天性、例えばタンパク尿症）は血栓症を引き起こします。[ 46 ]
組織因子経路阻害因子（TFPI）は組織因子（TF）の作用を制限します。また、TFを介したFVIIおよびFXの過剰な活性化も阻害します。[ 47 ]
プラスミンは、肝臓で合成される血漿タンパク質であるプラスミノーゲンのタンパク質分解によって生成される。この分解は、血管内皮細胞によって合成・分泌される組織プラスミノーゲン活性化因子（t-PA）によって触媒される。プラスミンはフィブリンをタンパク質分解的に分解し、過剰なフィブリン形成を抑制するフィブリン分解産物を生成する。
プロスタサイクリン（PGI 2）は内皮から放出され、血小板のG sタンパク質結合受容体を活性化します。これにより、 cAMPを合成するアデニル酸シクラーゼが活性化されます。cAMPは細胞質カルシウム濃度を低下させることで血小板の活性化を抑制し、それによって、さらなる血小板の活性化と凝固カスケードにつながる顆粒の放出を抑制します。[ 38 ]
凝固系の機能を評価するために、数多くの医学的検査が用いられています。[ 3 ] [ 48 ]
接触活性化（内因性）経路は接触活性化システムの活性化によって開始され、活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）検査によって測定できます。[ 50 ]
組織因子（外因性）経路は、組織因子（特定の細胞リポタンパク質）の放出によって開始され、プロトロンビン時間（PT）検査で測定できます。[ 51 ] PTの結果は、ワルファリンなどの経口抗凝固薬の投与量をモニタリングするために、比率（INR値）として報告されることがよくあります。[ 52 ]
フィブリノゲンの定量的および定性的なスクリーニングは、トロンビン凝固時間（TCT）によって測定されます。血液中に存在するフィブリノゲンの正確な量の測定は、一般的にクラウスフィブリノゲンアッセイを使用して行われます。[ 49 ]多くの分析装置は、プロトロンビン時間凝固のグラフから「派生フィブリノゲン」レベルを測定することができます。
凝固因子が接触活性化経路または組織因子経路の一部である場合、その因子の欠乏は検査結果のうちいずれか一方のみに影響します。例えば、接触活性化経路の一部である第VIII因子の欠乏症である血友病Aでは、aPTT検査は異常に延長しますが、PT検査は正常です。共通経路因子であるプロトロンビン、フィブリノゲン、FX、FVの欠乏は、aPTTとPTの両方を延長させます。PTまたはaPTTに異常が認められた場合は、どの因子が異常濃度で存在するか（存在する場合）を判断するために、追加の検査が行われます。
フィブリノゲン欠乏症（量的または質的）は、PT、aPTT、トロンビン時間、およびレプティラーゼ時間を延長させる。
凝固障害は、その障害の性質に応じて、出血や血栓症、あるいはその両方を引き起こす可能性がある。[ 53 ]
血小板疾患は先天性または後天性のいずれかである。先天性血小板疾患の例としては、グランツマン血小板無力症、ベルナール・スーリエ症候群（糖タンパク質Ib-IX-V複合体の異常）、灰色血小板症候群（ α顆粒の欠損）、デルタ貯蔵プール欠損症（濃染顆粒の欠損）などがある。ほとんどはまれである。これらは出血傾向を引き起こす。フォン・ヴィルブランド病はフォン・ヴィルブランド因子の欠損または機能異常によるもので、同様の出血パターンを引き起こす。その軽症型は比較的よく見られる。
血小板数の減少（血小板減少症）は、産生不足（例：骨髄異形成症候群またはその他の骨髄疾患）、免疫系による破壊（免疫性血小板減少性紫斑病）、または消費（例：血栓性血小板減少性紫斑病、溶血性尿毒症症候群、発作性夜間ヘモグロビン尿症、播種性血管内凝固症候群、ヘパリン誘発性血小板減少症）によるものです。[ 54 ]血小板数の増加は血小板増加症と呼ばれ、血栓塞栓症の形成につながる可能性があります。ただし、血小板増加症は、骨髄増殖性腫瘍の患者では血栓症または出血のリスク増加と関連している可能性があります。[ 55 ]
最もよく知られている凝固因子障害は血友病である。主な3つの形態は、血友病A（第VIII因子欠乏症）、血友病B（第IX因子欠乏症または「クリスマス病」）、および血友病C（第XI因子欠乏症、軽度の出血傾向）である。[ 56 ]
フォン・ヴィルブランド病（重症例を除けば血小板疾患に似た症状を示す）は、最も一般的な遺伝性出血性疾患であり、常染色体劣性または優性遺伝によって遺伝する。この疾患では、糖タンパク質Ib（GPIb）とコラーゲンの結合を媒介するフォン・ヴィルブランド因子（vWF）に欠陥がある。この結合は、血小板の活性化と一次止血の形成を媒介する。
急性または慢性肝不全では、凝固因子の産生が不十分であり、手術中の出血リスクが増加する可能性がある。[ 57 ]
血栓症は、血栓の病理学的発達です。これらの血栓は剥がれて移動可能になり、塞栓を形成したり、発生した血管を閉塞するほど大きくなったりすることがあります。塞栓症は、血栓（血栓）が移動可能な塞栓となり、体の別の部分に移動して血液循環を妨げ、閉塞より下流の臓器機能を障害するときに発生すると言われます。これにより虚血が引き起こされ、多くの場合、組織の虚血性壊死につながります。静脈血栓症のほとんどの症例は、後天的な状態（高齢、手術、癌、不動）によるものです。原因不明の静脈血栓症は、特に血栓症の家族歴のある若い患者において、遺伝性血栓性素因（例：第V因子ライデン変異、アンチトロンビン欠乏症、その他のさまざまな遺伝的欠乏または変異）に関連している可能性があります。しかし、後天的な危険因子が遺伝的状態に重なると、血栓性イベントが発生する可能性が高くなります。[ 58 ]
ゼオライトなどの吸着剤やその他の止血剤 は、重度の損傷（銃創による外傷性出血など）を迅速に止血するためにも使用されます。トロンビンとフィブリン糊は、外科手術において出血の治療や動脈瘤の血栓形成に使用されます。止血粉末スプレーTC-325は、消化管出血の治療に使用されます。
デスモプレシンは、アルギニンバソプレシン受容体1Aを活性化することにより血小板機能を改善するために使用される。[ 59 ]
凝固因子濃縮製剤は、血友病の治療、抗凝固薬の効果の解除、および凝固因子合成障害または凝固因子消費亢進のある患者の出血治療に用いられます。プロトロンビン複合体濃縮製剤、クリオプレシピテート、および新鮮凍結血漿は、一般的に使用される凝固因子製剤です。組換え活性化ヒト第VII因子は、重度の出血の治療に用いられることがあります。
トラネキサム酸とアミノカプロン酸は線溶を阻害し、事実上出血率を低下させる。アプロチニンは販売中止以前は、出血リスクと血液製剤の必要性を減らすために、一部の大手術で使用されていた。
抗凝固薬と抗血小板薬（総称して「抗血栓薬」）は、最も一般的に使用されている薬剤の1つです。抗血小板薬には、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル、チカグレロル、プラスグレルなどがあります。非経口糖タンパク質IIb/IIIa阻害薬は、血管形成術中に使用される。抗凝固薬の中では、ワルファリン（および関連するクマリン）とヘパリンが最も一般的に使用されている。ワルファリンはビタミンK依存性凝固因子（II、VII、IX、X）およびプロテインCとプロテインSに作用するのに対し[ 60 ] 、ヘパリンおよび関連化合物は、トロンビンおよび因子Xaに対するアンチトロンビンの作用を増強する。より新しいクラスの薬剤である直接トロンビン阻害薬が開発中である。一部の薬剤は既に臨床で使用されています（レピルジン、アルガトロバン、ビバリルジン、ダビガトランなど）。また、特定の凝固因子の酵素作用に直接干渉する他の低分子化合物も臨床で使用されています（直接作用型経口抗凝固薬：ダビガトラン、リバロキサバン、アピキサバン、エドキサバン）。[ 61 ]
血液凝固に関する理論は古代から存在していた。生理学者ヨハネス・ミュラー（1801～1858）は血栓の物質であるフィブリンについて記述した。その可溶性前駆体であるフィブリノーゲンは、ルドルフ・フィルヒョウ（1821～1902）によって命名され、プロスペル・シルヴァン・ドニ（1799～1863）によって化学的に単離された。アレクサンダー・シュミットは、フィブリノーゲンからフィブリンへの変換は酵素過程の結果であると示唆し、仮説上の酵素を「トロンビン」、その前駆体を「プロトロンビン」と名付けた。[ 62 ] [ 63 ] 1890年、アルトゥスはカルシウムが凝固に不可欠であることを発見した。 [ 64 ] [ 65 ]血小板は1865年に発見され、その機能は1882年にジュリオ・ビッツォゼロによって解明された。 [ 66 ]
トロンビンは組織因子の存在によって生成されるという理論は、1905年にポール・モラヴィッツによって確立された。[ 67 ]この段階では、トロンボキナーゼ/トロンボプラスチン（第III因子）が損傷した組織から放出され、プロトロンビン（II）と反応し、カルシウム（IV）とともにトロンビンを形成し、フィブリノゲンをフィブリン（I）に変換することが知られていた。 [ 68 ]
凝固過程におけるその他の生化学的因子は、主に20世紀に発見された。
凝固系の実際の複雑さに関する最初の手がかりは、 1947年にポール・オーレン（1905-1990）によってプロアクセレリン（当初および後に第V因子と呼ばれる）が発見されたことであった。彼はまた、その機能はアクセレリン（第VI因子）の生成であると仮定したが、これは後に第V因子（またはVa因子）の活性型であることが判明した。そのため、第VI因子は現在では使用されていない。[ 68 ]
第VII因子（血清プロトロンビン変換促進剤またはプロコンベルチンとも呼ばれ、硫酸バリウムで沈殿する）は、1949年と1951年に異なる研究グループによって若い女性患者から発見された。
臨床的に認識されているものの病因が不明な血友病Aでは、第VIII因子が欠乏していることが判明しました。第VIII因子は1950年代に発見され、血友病Aを改善する能力があるため、抗血友病グロブリンとも呼ばれています。[ 68 ]
第IX因子は、1952年に血友病Bの若い患者スティーブン・クリスマス（1947年～1993年）で発見されました。彼の欠乏症は、英国オックスフォードのローズマリー・ビッグス博士とRGマクファーレン教授によって記述されました。そのため、この因子はクリスマス因子と呼ばれています。クリスマスはカナダに住み、輸血関連のエイズで46歳で亡くなるまで、輸血の安全性を訴える運動を行いました。この因子の別名は、カリフォルニアの独立したグループによって血漿トロンボプラスチン成分と名付けられています。 [ 68 ]
現在第XII因子として知られるハーゲマン因子は、1955年に出血時間が長い無症状の患者ジョン・ハーゲマンで発見された。続いて1956年に第X因子、またはスチュアート・プロワー因子が発見された。このタンパク質は、生涯出血傾向のあるロンドンのオードリー・プロワー氏で発見された。1957年には、アメリカのグループがルーファス・スチュアート氏で同じ因子を発見した。第XI因子と第XIII因子は、それぞれ1953年と1961年に発見された。[ 68 ]
凝固過程が「カスケード」または「滝」であるという見解は、英国のマクファーレン[ 69 ]と米国のデイヴィーとラトノフ[ 70 ]によってほぼ同時に提唱された。
止血専門家による年次会議（1955年開始）で、人名や系統名ではなくローマ数字を使用することが合意された。1962年には、因子I～XIIの番号付けについて合意が得られた。 [ 71 ]この委員会は、現在の国際血栓止血委員会（ICTH）へと発展した。因子XIIIの命名後、1963年に番号の割り当ては終了した。プレカリクレインと高分子量キニノーゲンという、さらに凝固関連タンパク質に、それぞれフレッチャー因子とフィッツジェラルド因子という名前が付けられた。[ 68 ]
アクセレリンは活性化された第V因子であることが判明したため、第VI因子は未割り当てである。
すべての哺乳類は、細胞とセリンプロテアーゼのプロセスを組み合わせた、非常に密接に関連した血液凝固プロセスを持っています。 [ 72 ]哺乳類の凝固因子は、他の哺乳類の同等の標的を「切断」することができます。血液凝固にセリンプロテアーゼを使用することが知られている唯一の非哺乳類動物はカブトガニです。[ 73 ]凝固と炎症の密接な関係を示す例として、カブトガニは、止血機能と免疫機能の両方を果たすアメーバ細胞（または血球）と呼ばれる細胞によって実行される、損傷に対する原始的な反応を持っています。 [ 41 ] [ 74 ]
978-1-947172-04-3。
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