コンタクトアクティベーションシステム

接触活性化システム（CAS）では、血液中の3つのタンパク質、第XII因子（FXII）、プレカリクレイン（PK）、高分子量キニノーゲン（HK）が表面に結合し、血液凝固と炎症を引き起こします。FXIIとPKはプロテアーゼであり、HKは非酵素補因子です。CASは、複数の下流タンパク質を活性化する能力を通じて、キニン-カリクレインシステムと血液凝固を活性化できます。CASは、FXIIが表面に結合し、FXIIとPKの相互活性化が起こり、FXIIaとPKaが形成されると開始されます。FXIIaは、第XI因子（FXI）を切断して活性化することで凝固カスケードを開始し、血栓の形成につながります。さらに、PKaがHKを切断してcHKを形成し、ブラジキニン（BK）と呼ばれるペプチドを放出すると、CASはキニン-カリクレインシステムを活性化できます。BKとその誘導体はブラジキニン受容体B1とB2に結合して炎症を媒介する。^{[1] [2] [3]}

FXIIを活性化する人工の負に帯電した物質には、L-ホモシステイン、ヘパラン硫酸、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、尿酸結晶、リポタンパク質、フェリチン、ポルフィリンなどがある。しかし、FXIIを活性化する生理学的物質または表面についてはまだ議論が続いている。これらには、gC1q-Rなどのタンパク質、凝集タンパク質、アミロイド、コラーゲン、核酸、ポリリン酸などが含まれる可能性がある。[ 4 ] [ 5 ] [ 6 ^{] FXIIが}負に帯電した表面に結合して凝固を活性化する能力は、人工材料が接触活性化の表面として機能するaPTTテストの基礎となっている。このテストは、接触活性化経路（固有経路）と凝固の共通経路を測定するために使用される。^{[7] FXIIは}チモーゲンであるため、その触媒プロテアーゼ活性を得るには処理が必要である。表面に結合すると、FXII はその構造が変化し、低レベルのプロテアーゼ活性を付与します。この構造変化は、PKa による切断と FXIIa 自体による切断も促進します。FXIIa は PK を切断して PKa を生成し、両方の酵素を活性化する正のフィードバックを生成します。HK は PK に結合し、FXII による活性化のために PK を表面に配置するために必要です。^[8]

報告によると、亜鉛は、いくつかの負に帯電した表面上でのFXIIとHKに結合したPKの組み立てに必要であるため、FXIIとHKの両方の構造変化を誘導するのに非常に重要であることが実証されています。亜鉛は、gC1q-Rやポリリン酸などの負に帯電した表面へのFXIIとHKの結合を媒介すると示唆されています。 ^{[9] [10] [11]}

接触因子 FXII および HK に結合した PK は、内皮細胞(gC1q-R 経由)、血小板(ポリリン酸経由)、白血球と相互作用することが報告されているが、細菌(化膿連鎖球菌、サルモネラ菌、大腸菌) およびウイルス(ハンタウイルスおよび単純ヘルペス 1 型ウイルス) も接触因子に結合することが実証されている。^[12]負に帯電したリポ多糖(LPS) または表面結合した負に帯電したS. aureus由来のテイコ酸^[13]および長鎖ポリリン酸はすべて、接触活性化およびブラジキニン放出を誘導し、補体カスケードを活性化して宿主防御反応^[14]に寄与することが示されている。^[15]

接触系はFXIとそれに続く凝固カスケードを活性化することができ、医療機器の存在下で凝固を活性化することが日常的に観察されているが^[16]、正常な生理学的凝固における接触系の実際の役割は依然として議論の余地がある。これは主に、接触系タンパク質FXII、PK、HKの欠乏が出血障害を引き起こさないという事実によるものである。^[17]

キニン-カリクレイン系における接触活性化システムの生理学的役割はより明確である。ここでは、FXIIa によって PK が PKa に活性化された後、PKa が HK を切断する。これにより切断された HK (cHK) が生成され、ブラジキニンと呼ばれる小さなペプチドが放出される。このペプチドはブラジキニン受容体 B2 に結合し、その誘導体である Des-Arg9-ブラジキニンはブラジキニン受容体 B1 に結合する。リガンド結合により、これらの受容体は炎症反応を媒介する。^[18]

CASの活性化は、腫れの発作を特徴とする疾患である遺伝性血管性浮腫と関連している。 ^[19] 心血管疾患のマウスモデルにおける遺伝子ノックアウト研究およびヒトにおける遺伝子連鎖研究では、接触因子が血栓症^{[20] [21] [22]}および脳卒中^[23]を含む多様な心血管疾患プロセスに寄与していることが示唆されている。