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カリクレインは、タンパク質中のペプチド結合を切断できる酵素であるセリンプロテアーゼのサブグループです。ヒトでは、血漿カリクレイン（KLKB1遺伝子によってコード化）には類似体が知られていませんが、組織カリクレイン関連ペプチダーゼ（KLK ）は、15 種類の密接に関連したセリンプロテアーゼのファミリーをコード化しています。これらの遺伝子は染色体19q 13に位置し、ヒトゲノム内で最大の連続したプロテアーゼクラスターを形成しています。カリクレインは、血圧、精液の液化、皮膚の剥離など、さまざまな生理機能の調整を担っています。
発生
1934年、オイゲン・ヴェルレは、人間や様々な動物の膵臓に、膵臓がその起源であると考えられるほど大量に存在する物質を発見したと報告した。ヴェルレは、ギリシャ語のκαλλίκρεας ( kallíkreas )「膵臓」に由来して、この物質をカリクレインと名付けた。それ以来、同様の酵素が人間や他の哺乳類の体液や、一部のヘビの毒にも見つかっている。[1]
ヴェノム
Lagoa crispataとして知られる幼虫には、皮下の棘に付着した毒腺があり、自然界ではカリクレインとして特徴付けられる毒を生成して注入します。[2]
ソレノドンやキタトガリネズミなどの一部のトガリネズミの毒は、カリクレイン1（ KLK1）セリンプロテアーゼの複数のコピーで構成されています。 [3] KLK1は、クサリヘビなどの毒蛇に見られるセリンプロテアーゼと非常によく似ており、共通の毒素前駆体から並行して進化してきました。 [4]これは、生体内で低血圧効果を引き起こします。[5]
血漿カリクレイン
血漿カリクレインをコードするKLKB1遺伝子は、染色体4q 34-35にあります。これは不活性な前駆体であるプレカリクレインとして合成され、活性化するにはタンパク質分解処理を受ける必要があります。これは、因子 XII、PRCP、またはその他の刺激によって促進されます。 [引用が必要]
血漿カリクレインはキニノーゲン[6] [7]からキニン（ブラジキニンとカリジン）を遊離させる。キニノーゲンは血圧の調節と炎症の活性化に関与するペプチドである。また、プラスミノーゲンからプラスミンを生成することもできる。
構造
カリクレインは第XI因子と相同性があり、4つのアップルドメインと1つのセリンプロテアーゼドメインで構成されています。[要出典]
組織カリクレイン
血漿カリクレインとは異なり、組織カリクレイン (KLK) は人体全体に発現し、さまざまな生理学的役割を果たします。一部のカリクレインは他のカリクレインの活性化を触媒できるため、これらのプロテアーゼが関与するいくつかのカスケードが恒常性機能の調節に関与していると考えられています。[引用が必要]
関数
KLKB1と同様に、3つの組織カリクレインKLK1、KLK2、KLK12もブラジキニンの活性化を介して血圧の調節に関与している。[8] KLK2、KLK3、KLK4、KLK5、KLK14は前立腺で発現し、セメノゲリンの加水分解を介して精液の液化を調節する役割を担っていると考えられている。[9] [10]皮膚の 剥離は、表皮の最外層で発現し、細胞接着タンパク質を切断するKLK5、 KLK7、KLK14によって制御されている可能性が高い。 [11]さらに、KLK6とKLK8は中枢神経系の神経可塑性と関連している。[12]
遺伝子
ヒト組織カリクレインには、KLK1、KLK2、KLK3、KLK4、KLK5、KLK6、KLK7、KLK8、KLK9、KLK10、KLK11、KLK12、KLK13、KLK14、KLK15の 15 種類が知られています。[出典が必要]
臨床的意義
カリクレイン関連ペプチダーゼは、癌のバイオマーカーとなる可能性があるとして、薬物研究者によって積極的に研究されている。[13] [14]
前立腺特異抗原（PSA; hk3、ヒトカリクレイン遺伝子3）とヒト腺カリクレイン（hK2）は、前立腺癌の腫瘍マーカーとして使用されます。 [引用が必要]
エカランチド、ラナデルマブ、ベロトラルスタットは、カリクレインを阻害し、遺伝性血管性浮腫の管理に使用できる FDA 承認薬です。
KLK15のミスセンス変異は、高可動性エーラスダンロス症候群と関連している。[15]
参照
参考文献
- ^ Raspi G (1996 年 9 月). 「カリクレインおよびカリクレイン様プロテアーゼ: クロマトグラフィーおよび電気泳動法による精製と測定」. Journal of Chromatography. B, Biomedical Applications . 684 (1–2): 265–287. doi :10.1016/0378-4347(96)00144-2. PMID 8906477.
- ^ Lamdin JM、Howell DE、Kocan KM、Murphey DR、Arnold DC、Fenton AW、他 (2000 年 9 月)。「オクラホマのネコザメLagoa crispataの有毒な毛の構造、毒、ライフサイクル」。Toxicon。38 ( 9 ): 1163–1189。doi : 10.1016 / s0041-0101 (99)00195-6。PMID 10736472 。
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- ^ 北 正之、奥村 勇、大田地 秀次、大場 勇、吉国 正之、中村 勇、他 (2005 年 2 月)。「短尾トガリネズミ Blarina brevicauda 由来の新規組織カリクレイン様プロテアーゼ、ブラリナシンの精製と特性評価: ブラリナ毒素との比較研究」。生物化学。386 ( 2 ) : 177–182。doi :10.1515/BC.2005.022。hdl : 2115 / 7398。PMID 15843162。S2CID 2884850。
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- ^ 「カリクレイン遺伝子ファミリーの変異と過可動性エーラスダンロス症候群」。
