播種性血管内凝固症候群

播種性血管内凝固症候群
その他の名前	播種性血管内凝固症候群、消費性凝固障害、脱線維素症候群[1]
腎生検におけるDICによる急性血栓性微小血管症を示す顕微鏡写真。糸球体の門に血栓が存在します（画像中央）。
専門	血液学
症状	胸痛、息切れ、脚の痛み、発話障害、体の一部を動かす障害、出血[1]
合併症	臓器不全[2]
種類	急性、慢性[1]
原因	敗血症、手術、重度の外傷、癌、妊娠の合併症、ヘビに噛まれたこと、凍傷、火傷[1]
診断方法	血液検査[2]
鑑別診断	血栓性血小板減少性紫斑病、溶血性尿毒症症候群[1]
処理	根本的な病状に焦点を当てる[3]
薬	血小板、クリオプレシピテート、新鮮凍結血漿、ヘパリン[2]
予後	死亡リスク20～50% [4]
頻度	入院患者の1％[4]

播種性血管内凝固症候群（DIC ）は、体中に血栓が形成され、小血管が閉塞する病気です。^{[1]症状には}、胸痛、息切れ、脚の痛み、発声障害、体の一部を動かすことの障害などがあります。 ^[1]凝固因子と血小板が使い果たされると、出血が起こることがあります。^{[1]これには、}血尿、血便、皮膚への出血が含まれます。 ^{[1]合併症には}臓器不全などがあります。^[2]

比較的一般的な原因としては、敗血症、手術、重度の外傷、癌、妊娠の合併症などがあります。^[1]あまり一般的ではない原因としては、ヘビに噛まれたこと、凍傷、火傷などがあります。^[1]急性（急速な発症）と慢性（緩やかな発症）の2つの主なタイプがあります。^{[1]診断は通常、}血液検査に基づいて行われます。^{[2]所見には、}血小板減少、フィブリノーゲン減少、INR上昇、Dダイマー上昇などがあります。^[2]

治療は主に基礎疾患に向けられる。^{[2] [3]}その他の対策としては、血小板、クリオプレシピテート、新鮮凍結血漿の投与などがある。^[2]しかし、これらの治療法を裏付ける証拠は乏しい。^[2] ヘパリンがゆっくりと進行する型に有効な場合がある。^[2]入院患者の約1％がこの疾患に罹患している。^[4]敗血症患者では、その割合は20％から50％である。^[4]罹患患者の死亡リスクは20％から50％である。^[4]

DICでは、通常、根本的な原因が症状や徴候につながり、臨床検査でDICが発見されます。DICの発症は、エンドトキシンショックや羊水塞栓症のように突然起こる場合もあれば、癌のように潜行性で慢性の場合もあります。DICは多臓器不全や広範囲の出血を引き起こす可能性があります。^[5]

DICは以下の状態で発生する可能性がある：^{[5] [6] [7] [8]}

• がん：固形腫瘍および血液がん（特に急性前骨髄球性白血病）
• 妊娠の合併症:常位胎盤早期剥離、妊娠中毒症または子癇、羊水塞栓症、子宮内胎児死亡遺残、敗血症性流産、分娩後出血
• 広範囲の組織損傷: 外傷、火傷、高体温、横紋筋融解症、手術
• 感染：細菌（グラム陰性またはグラム陽性）、ウイルス、真菌、または原生動物
• 輸血反応：ABO不適合
• アレルギーまたは毒性反応：ヘビ毒
• 血管腫：カザバッハ・メリット症候群
• 大動脈瘤

肝疾患、HELLP症候群、血栓性血小板減少性紫斑病、溶血性尿毒症症候群、悪性高血圧症などはDICに似ているが、他の経路から発生することがある。 ^[9]毛細血管漏出症候群などの血管が漏れる状態とは異なる。^[10]

恒常性条件下では、体は凝固と線溶の微妙なバランスに保たれています。凝固カスケードの活性化により、フィブリノーゲンをフィブリンに変換するトロンビンが生成されます。安定したフィブリン血栓が止血の最終産物です。次に、線溶系がフィブリノーゲンとフィブリンを分解する働きをします。線溶系の活性化により、プラスミンが生成されます(トロンビンの存在下で)。これがフィブリン血栓の溶解を担います。フィブリノーゲンとフィブリンの分解により、フィブリン分解産物(FDP) またはフィブリン分解産物 (FSP) と呼ばれるポリペプチドが生成されます。血栓形成と血栓溶解の間の恒常性状態において、プラスミンの存在は重要です。プラスミンは凝固の中心的なタンパク質分解酵素であり、フィブリン血栓の分解、すなわち線溶に必要です。^[11]

DIC では、凝固および線溶の過程が調節不全となり、その結果、広範囲に血栓が形成され、出血が起こります。DIC の誘因となる出来事が何であれ、一旦発症すると、DIC の病態生理はどの状態でも類似しています。DIC の重要なメディエーターの 1 つは、組織因子(TF) と呼ばれる膜貫通糖タンパク質の放出です。TF は多くの細胞タイプ (内皮細胞、マクロファージ、単球など) の表面に存在し、通常は全身循環とは接触していませんが、血管損傷後に循環にさらされます。たとえば、TF はサイトカイン (特にインターロイキン 1 )、腫瘍壊死因子、エンドトキシンへの曝露に反応して放出されます。^[12]これは敗血症状態での DIC の発症に大きな役割を果たします。TF は肺、脳、胎盤の組織にも豊富に存在します。これは、重篤な外傷を受けた患者でDICが容易に発症する理由を説明するのに役立ちます。血液や血小板にさらされると、TFは活性化因子VIIa（通常、血液中に微量に存在する）と結合し、外因性テナーゼ複合体を形成します。この複合体はさらに因子IXとXをそれぞれIXaとXaに活性化し、共通の凝固経路とそれに続くトロンビンとフィブリンの形成につながります。^[7]

エンドトキシンの放出は、グラム陰性 菌による敗血症がDICを引き起こすメカニズムである。急性前骨髄球性白血病では、治療により白血病性顆粒球前駆細胞が破壊され、貯蔵顆粒から大量のタンパク質分解酵素が放出され、微小血管障害を引き起こす。他の悪性腫瘍では、さまざまな癌遺伝子の発現が促進され、線維素溶解を阻害する因子とプラスミノーゲン活性化因子阻害因子1（PAI-1）の放出につながる可能性がある。^[13]

過剰な循環トロンビンは、凝固カスケードの過剰な活性化によって生じます。過剰なトロンビンはフィブリノーゲンを分解し、最終的に循環内に多数のフィブリン血栓を残します。これらの過剰な血栓は血小板を捕らえてより大きな血栓になり、微小血管および大血管血栓症を引き起こします。微小循環、大血管、および臓器における血栓の滞留が、DIC で発生する虚血、臓器灌流障害、および末端臓器の損傷につながります。^{[14] [15]}

この過程では凝固阻害剤も消費されます。阻害剤レベルが低下すると凝固が促進されるため、凝固が促進されるとさらに凝固が促進されるという正のフィードバックループが発生します。同時に血小板減少症も発生し、これは血小板の捕捉と消費に起因すると考えられています。凝固因子は複数の血栓の形成に消費され、DICで見られる出血の一因となります。^{[14] [15]}

同時に、過剰な循環トロンビンはプラスミノーゲンからプラスミンへの変換を助け、線溶を引き起こします。血栓の分解により、強力な抗凝固特性を持つFDPが過剰に生成され、出血の一因となります。過剰なプラスミンは補体系とキニン系も活性化します。これらの系の活性化は、ショック、低血圧、血管透過性の増加など、DIC患者に見られる多くの臨床症状につながります。急性型のDICは、正常な恒常性境界が完全に崩壊した血管内凝固プロセスの極端な発現であると考えられています。DICは予後不良と高い死亡率に関連しています。^{[14] [15]}

しかし、最近、DICの病態生理学に関する基本的な仮定と解釈に異議が唱えられています。動物モデルにおける敗血症とDICの研究では、肝細胞の表面で高度に発現しているアッシュウェル・モレル受容体と呼ばれる受容体が、肺炎球菌（SPN）およびおそらく他の病原体による菌血症および敗血症における血小板減少症の原因であることが示されています。SPN敗血症で観察される血小板減少症は、血小板などの凝固因子の消費増加によるものではなく、肝細胞が血小板を摂取して循環から急速に除去することを可能にするこの受容体の活性の結果でした。^[16]アッシュウェル・モレル受容体は、DICの凝固障害に関与する前に血栓形成促進成分を除去することで、DICの重症度を軽減し、血栓症と組織壊死を減らし、生存を促進します。 DICやこの受容体を欠く組織で観察される出血は、機械的血管バリアの喪失による血栓症の増加に起因する可能性がある。^{[14] [15]}

内因性および外因性の凝固経路の活性化により、血管内に過剰な血栓形成が起こります。過剰な凝固による凝固因子の消費が出血を引き起こします。^{[14] [15]}

DICの診断は、単一の検査値ではなく、一連の検査値とDICを引き起こすことが知られている病気の一貫した病歴に基づいて行われます。DICと一致する検査値には以下が含まれます。^{[3] [7] [17]}

• 特徴的な病歴（重度の肝疾患は本質的にDICと同じ臨床検査所見を示す可能性があるため、これは重要です）
• プロトロンビン時間（PT）と活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）の延長は、凝固カスケードの基礎となる消費と合成障害を反映しています。
• フィブリノーゲン濃度は当初、DIC の診断に有用であると考えられていましたが、急性期反応物質であるため、基礎にある炎症状態により上昇します。したがって、57% 以上の症例で正常 (または上昇) レベルが発生する可能性があります。ただし、低レベルは DIC の消耗過程とより一致しています。
• 血小板数の急激な減少
• 循環中のフィブリンの存在によって刺激される強力な線溶活性により、 D-ダイマーを含むフィブリン分解産物が高レベルで検出されます。
• 末梢血塗抹標本では、血栓によるせん断応力により、赤血球が断片化している（破砕赤血球と呼ばれる）ことが示されることがある。しかし、この所見はDICに対する感度も特異性も高くない。

国際血栓止血学会により診断アルゴリズムが提案されている。このアルゴリズムは、明らかなDICの診断に対して91%の感度と97%の特異度を示している。スコアが5以上であればDICと診断可能であり、スコアを毎日繰り返すことが推奨される。一方、スコアが5未満であればDICの可能性は示唆されるが確定的ではないため、スコアは時々しか繰り返しないことが推奨される。^{[17] [18]}転帰を改善する観点から、DICの診断と管理にスコアリングシステムを使用することが推奨されている。^[19]

• DIC に関連することが知られている基礎疾患の存在 (いいえ = 0、はい = 2)
• グローバル凝固結果
  • 血小板数（> 100k = 0、< 100k = 1、< 50k = 2）
  • D-ダイマーなどのフィブリン分解産物（増加なし = 0、中程度の増加 = 2、強い増加 = 3）
  • プロトロンビン時間の延長（< 3 秒 = 0、> 3 秒 = 1、> 6 秒 = 2）
  • フィブリノーゲン値（> 1.0g/L = 0; < 1.0g/L = 1 ^[20]）

DIC の治療は、基礎疾患の治療が中心となります。出血が著しい場合や侵襲的処置が予定されている場合は、血小板または新鮮凍結血漿の輸血が検討されます。このような輸血の目標は、臨床状況によって異なります。フィブリノーゲンレベルが低い場合は、クリオプレシピテートが検討されます。ヘパリンなどの抗凝固剤による血栓症の治療は、出血のリスクがあるため、ほとんど使用されません。^{[引用が必要]}

組み換えヒト活性化プロテインCは、以前は重症敗血症やDICの患者に推奨されていましたが、ドロトレコギンアルファは効果がないことが示され、2011年に市場から撤退しました。^[21]

組換え因子VIIは、産科的またはその他の原因による重度の出血のある患者に対する「最後の手段」として提案されているが、その使用に関する結論はまだ不十分である。^[22]

予後は基礎疾患や血管内血栓症（凝固）の程度によって異なります。原因にかかわらず、DIC患者の予後は厳しいことが多く、患者の20％から50％が死亡します。^[23]敗血症（感染症） を伴うDICは、外傷を伴うDICよりも死亡率が著しく高くなります。^[23]

DICは大学病院の入院患者の約1％に認められます。^{[24] DICは細菌性敗血症（83％）、 [25]}重度外傷（31％）、^[26]癌（6.8％）の患者でより高い割合で発生します。^[27]