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| 臨床データ | |
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| その他の名前 | トラシロール、ウシ膵臓トリプシン阻害剤 |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| 妊娠 カテゴリー |
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| 扶養 義務 | なし |
投与経路 | 静脈内 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 |
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| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 100%（静脈内） |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェムBL |
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| ECHA 情報カード | 100.029.983 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | C 284 H 432 N 84 O 79 S 7 |
| モル質量 | 6 511 .51 グラムモル−1 |
  （これは何ですか？）（確認） | |
アプロチニン（トラジロール、旧バイエル社、現ノルディックグループファーマシューティカルズ社）は、低タンパク質のウシ膵臓トリプシンインヒビター（BPTI）、またはウシ膵臓の塩基性トリプシンインヒビターであり、トリプシンおよび関連タンパク質分解酵素を阻害する抗線溶分子である。アプロチニンは、トラジロールという商品名で、心臓や肝臓の手術など、複雑な手術中に出血を減らすために注射で投与される薬剤として使用されていた。主な効果は、血栓の分解につながるプロセスである線溶を遅らせることである。その使用目的は、手術中の輸血の必要性を減らすことと、著しい失血による低血圧（血圧の低下）による末端臓器の損傷を減らすことであった。この薬剤は、その使用により合併症や死亡のリスクが高まることが研究で示唆された後、2007年に世界中で一時的に回収された。[1]これは追跡研究によって確認された。トラシロールの販売は、非常に限定された研究用途を除き、2008年5月に停止されました。2012年2月、欧州医薬品庁（EMA）の科学委員会は、アプロチニンに関する以前の立場を撤回し、販売停止を解除するよう勧告しました。[2]ノルディックは2012年にアプロチニンの販売代理店になりました。[3]
化学
| ウシ膵臓トリプシンインヒビター | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
 BPTI 配列。折り畳まれた 3D 構造は、二次構造のリボンとバックボーンおよび側鎖のスティック モデル (灰色) で表されます。 | |||||||
| 識別子 | |||||||
| 生物 | |||||||
| シンボル | PTI | ||||||
| エントレズ | 404172 | ||||||
| ＰＤＢ | 4PTI その他の構造 | ||||||
| RefSeq (mRNA) | NM_001001554 | ||||||
| RefSeq (Prot) | NP_001001554 | ||||||
| ユニプロット | P00974 | ||||||
| その他のデータ | |||||||
| 染色体 | 13: 75.02 - 75.03 メガバイト | ||||||
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アプロチニンは、牛の肺組織に由来する単量体（単鎖）球状ポリペプチドです。分子量は6512 Daで、16種類のアミノ酸が58残基の鎖に並んで構成されています[4] [5]。この鎖は、3つのジスルフィド、ねじれたβヘアピン、C末端αヘリックスを含む「小さなSSリッチ」型の安定したコンパクトな三次構造に折り畳まれます[6]。
ウシBPTIのアミノ酸配列は、RPDFC LEPPY TGPCK ARIIR YFYNA KAGLC QTFVY GGCRA KRNNF KSAED CMRTC GGAです。[7]正に帯電したリジン（K）とアルギニン（R）側鎖が10個あり、負に帯電したアスパラギン酸（D）とグルタミン酸（E）は4つだけであるため、タンパク質は強塩基性となり、名前に「塩基」が付けられています。（通常の起源生物のため、BPTIはウシ膵臓トリプシンインヒビターと呼ばれることもあります。）[要出典]
分子の高い安定性は、鎖の6つのシステインメンバーを結合する3つのジスルフィド結合（Cys5-Cys55、Cys14-Cys38、およびCys30-Cys51）によるものです。 [8]露出したループ（画像の左上）上の長い基本的なリジン15側鎖は、トリプシンの活性部位の特異性ポケットに非常にしっかりと結合し、その酵素作用を阻害します。BPTIは、より長い前駆体配列として合成され、折りたたまれて、上記の成熟配列に切断されます。[引用が必要]
BPTI は、クニッツ型 セリンプロテアーゼ阻害剤のタンパク質ファミリーの典型的なメンバーです。その生理学的機能には、膵臓での貯蔵中にトリプシノーゲン前駆体を切断することによって少量生成される場合の主要消化酵素トリプシンの保護阻害が含まれます。[引用が必要]
薬の作用機序
アプロチニンは、いくつかのセリンプロテアーゼ、具体的にはトリプシン、キモトリプシン、プラスミン（約125,000 IU/ml）、カリクレイン（ 300,000 IU/ml）の競合阻害剤です。 [5]カリクレインに対する作用は、第XIIa因子の形成を阻害します。その結果、凝固と線溶の内因性経路の両方が阻害されます。プラスミンに対する作用は、線溶を独立して遅らせます。[4]
薬効
大量出血のリスクが高い心臓手術では、アプロチニンにより出血、死亡率、入院期間が大幅に減少しました。[5]高リスクの整形外科手術でも有益な効果が報告されています。[5]肝臓移植では、当初の有益性に関する報告は毒性に関する懸念によって影を潜めました。[9]
2004年に実施されたメタ分析では、冠動脈バイパス移植（CABG）手術における輸血の必要性が39％減少しました。 [10]整形外科手術でも同様に輸血の減少が確認されました。[11]
医薬品の安全性
アプロチニンの安全性については懸念がある。[5] アナフィラキシー（重篤なアレルギー反応）は初回使用時に1:200の割合で発生するが、これらの検査の正しい解釈が難しいため、アナフィラキシーのリスクを予測するための血清学的検査（血液中のアプロチニンに対する抗体の測定）は実際には行われていない。[5]
おそらく線溶系の過剰な阻害による血栓症は、より高い割合で発生する可能性があるが、2006年までこの関連性を示す証拠は限られていた。 [5] [10]同様に、腎機能の生化学的測定値が時折悪化することが知られていたが、これが結果に大きな影響を与えたという証拠はなかった。[5] 2006年に報告された心臓手術患者を対象に実施された研究では、急性腎不全、心筋梗塞、心不全のほか、脳卒中や脳症のリスクが確かに存在することが示された。[12]研究の著者らは、これらのリスクが文書化されていない古い抗線溶薬（トラネキサム酸など）を推奨している。 [12]同じグループが2007年にデータを更新し、同様の知見を示した。[13]
2006 年 9 月、バイエル AG は、67,000 人の患者を対象とした委託による遡及的研究の存在を証言中に明らかにしなかったとして FDA から非難された。この研究は、30,000 人の患者がアプロチニンを投与され、残りは他の抗線維素溶解剤を投与された。この研究は、アプロチニンの方がリスクが高いと結論付けた。FDA は、関与した研究者の 1 人からこの研究について知らされた。FDA は懸念の声明を発表したものの、この薬が特定の患者集団に有益である可能性があるという勧告は変更しなかった。[14] 2006 年 10 月 3 日付けの公衆衛生勧告更新で、FDA は「医師は、失血量減少の臨床的利点が医学的管理に必要であり、潜在的なリスクを上回る状況にのみトラシロールの使用を制限することを検討し」、患者を注意深く監視することを推奨した。[15]
2007 年 10 月 25 日、FDA は心臓手術患者を対象とした「抗線溶薬を使用した血液保全」(BART) ランダム化試験に関する声明を発表しました。予備調査結果によると、他の抗線溶薬 (イプシロンアミノカプロン酸およびトラネキサム酸) と比較して、アプロチニンは死亡リスクを高める可能性があります。[16] 2006 年 10 月 29 日、食品医薬品局は、アプロチニンが重篤な腎臓および心血管毒性を有する可能性があるという警告を発表しました。製造元のバイエルは、追加の観察研究により、アプロチニンは死亡、重篤な腎臓障害、うっ血性心不全および脳卒中のリスクを高める可能性があることが示されたと FDA に報告しました。FDA は、失血の減少という臨床的利点が医療管理に不可欠であり、潜在的なリスクを上回る状況にのみ使用を制限することを検討するよう臨床医に警告しました。[17] 2007年11月5日、バイエル社は、カナダの研究で心臓手術中の出血予防にアプロチニンを使用すると死亡リスクが上昇することが示されたため、アプロチニンの販売を撤回すると発表した。[18]
2008年初頭に発表された2つの研究では、どちらもアプロチニンとアミノカプロン酸を比較しており、死亡率はそれぞれ32% [19]と64% [20]増加していることがわかりました。1つの研究では、透析と血行再建術の必要性が高まるリスクが認められました。[20]
アプロチニンによる牛海綿状脳症の感染例は報告されていないが、イタリアではその恐れからこの薬剤は回収された。[5]
試験管内使用
少量のアプロチニンを採血したチューブに加えると、グルカゴンなどの急速に分解される特定のタンパク質を実験室で測定できるようになります。[要出典]
細胞生物学では、アプロチニンは細胞や組織の溶解や均質化中にタンパク質の分解を防ぐ酵素阻害剤として使用されます。[引用が必要]
アプロチニンはフルオレセインイソチオシアネートで標識することができる。この結合体は抗タンパク質分解特性と炭水化物結合特性を保持しており[21]、ウロン酸やシアリン酸を多く含む糖複合体（粘液物質）を染色するための蛍光組織化学試薬として使用されている[22] 。
歴史
当初「カリクレイン不活性化剤」と名付けられたアプロチニンは、1930年に初めて牛の耳下腺から単離されました。 [23]そして1936年に牛の膵臓からトリプシン阻害剤として独立して単離されました。 [24] 1964年に牛の肺から精製されました。[25]膵臓酵素を阻害するため、当初は急性膵炎の治療に使用されました。急性膵炎では、膵臓自身の酵素による破壊が病因の一部であると考えられています。[26]大手術での使用は1960年代に始まりました。[27]
BPTIは、構造生物学、実験および計算ダイナミクス、突然変異誘発、および折り畳み経路の観点から最も徹底的に研究されたタンパク質の1つです。1970年にロバート・フーバーの研究室で解明された最も初期のタンパク質結晶構造の1つであり、[28] 1974年にウシトリプシン複合体の文脈で基質のような相互作用モードが解読されました。[29] その後、1980年代初頭にチューリッヒのETHのクルト・ヴトリッヒの研究室でNMR分光法によって構造が決定された最初のタンパク質としても有名になりました。[30] [31]
これは1975年までに高解像度で構造が決定されていた小型で安定したタンパク質であったため、 [32] 1977年にハーバード大学のKarplusグループのJ. Andrew McCammonとBruce Gelinにより分子動力学計算を使用してシミュレートされた科学的に興味深い最初の高分子となりました。[33]この研究は、安定したタンパク質の内部にあるよく詰まった芳香族側鎖でさえ、かなり急速に反転する可能性がある（マイクロ秒からミリ秒の時間スケール）という、NMR研究[34]で発見された当時は驚くべき事実を確認しました。鎖に沿った個々のペプチドNH基の水素交換の速度定数は、最も露出した表面では測定できないほど速いものから、βシートの中心にある最も埋もれた水素結合基では何ヶ月もかかるものまでの範囲で、NMRによって決定されました。また、これらの値は、動力学シミュレーションで見られる運動の度合いとかなりよく相関しています。
BPTIは、ポリペプチド鎖が3Dで特定の配列に自己組織化するタンパク質フォールディングのプロセスに関する知識の発展に重要な役割を果たしました。6つのCys側鎖間で正しいペアリングを達成するという問題は、BPTI鎖末端付近に埋め込まれた2つの近接したSSでは特に困難であることが示され、成熟した配列をin vitroでフォールディングするための非ネイティブ中間体が必要でした（後に、前駆体配列はin vivoでより簡単にフォールディングされることが発見されました）。BPTIは、1992年にトーマス・クレイトンが執筆したタンパク質フォールディング概要巻の表紙画像でした。[35]
現在の調査結果
ラットを対象としたある科学的研究では、アプロチニンによる治療がC. neoformans感染時の血液脳関門の破壊を防ぐことが報告されている。 [36]細胞培養による別の研究では、この薬剤がSARS-CoV-2の複製を阻害することを示唆している。[37]
参考文献
- ^ 「バイエル社、トラシロールの世界的な販売を一時停止」(PDF) (プレスリリース)。Trasylol.com。2007年11月5日。 2011年7月17日時点のオリジナル(PDF)からアーカイブ。 2007年12月3日閲覧。
- ^ 「欧州医薬品庁、アプロチニンの懸濁解除を勧告」欧州医薬品庁。2012年2月17日。2014年2月18日時点のオリジナルよりアーカイブ。2012年2月22日閲覧。
- ^ 「The Nordic Group が Bayer HealthCare から Trasylol® の権利を取得」 The Nordic Group BV 2014 年 2 月 1 日時点のオリジナルよりアーカイブ。2014年1 月 28 日閲覧。
- ^ ab Mannucci PM (1998年7月). 「止血薬」. The New England Journal of Medicine . 339 (4): 245–53. doi :10.1056/NEJM199807233390407. PMID 9673304.
- ^ abcdefghi Mahdy AM 、Webster NR（2004年12月）。「術中全身止血剤」。British Journal of Anaesthesia。93（6）：842–58。doi ：10.1093/bja/aeh227。PMID 15277296。
- ^ Richardson JS (1981). 「タンパク質構造の解剖学と分類学」.タンパク質化学の進歩 第34巻. タンパク質化学の進歩 第34巻. pp. 167–339. doi :10.1016/S0065-3233(08)60520-3. ISBN 978-0-12-034234-1. PMID 7020376。
- ^ Kassell B、Radicevic M、Ansfield MJ 、 Laskowski M (1965 年 1 月)。「ウシ膵臓の基本的なトリプシンインヒビター。IV. 58 アミノ酸の線形配列」。生化学および生物物理学的研究通信。18 (2): 255–8。doi :10.1016/0006-291X(65)90749-7。PMID 14282026 。
- ^ Kassell B、 Laskowski M (1965年8 月)。「ウシ膵臓の基本的なトリプシンインヒビター。V .ジスルフィド結合」。生化学および生物物理学的研究通信。20 (4): 463–8。doi :10.1016/0006-291X(65)90601-7。PMID 5860161。
- ^ Xia VW、Steadman RH（2005 年1月）。「 同所性肝移植における抗線維素溶解薬：現状と論争」。肝移植。11 （1）：10–8。doi ：10.1002/lt.20275。PMID 15690531。
- ^ ab Sedrakyan A、Treasure T、Elefteriades JA (2004 年 9 月)。「冠動脈バイパス移植手術におけるアプロチニンの臨床結果への影響: ランダム化臨床試験の系統的レビューとメタ分析」。The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery。128 (3): 442–8。doi : 10.1016/j.jtcvs.2004.03.041。PMID 15354106。
- ^ 志賀剛、和島 哲也、井上 剛、坂本明（2005年12月）。「整形外科手術におけるアプロチニン：ランダム化比較試験の系統的レビュー」 麻酔と鎮痛。101 （6）：1602–7。doi ：10.1213/ 01.ANE.0000180767.50529.45。PMID 16301226。S2CID 33762135。
- ^ ab Mangano DT、Tudor IC、 Dietzel C（2006年1月）。「心臓手術におけるアプロチニンに関連するリスク」。 ニューイングランド医学ジャーナル。354 （4）：353–65。doi ：10.1056/NEJMoa051379。PMID 16436767。
- ^ Mangano DT、Miao Y、Vuylsteke A、Tudor IC、Juneja R、Filipescu D、他 (2007 年 2 月)。「冠動脈バイパス移植手術後 5 年間のアプロチニン関連死亡率」JAMA . 297 (5): 471–9. doi :10.1001/jama.297.5.471. PMID 17284697。
- ^ Harris G (2006-09-30). 「FDA、バイエルが医薬品リスク調査を公表しなかったと発表 - New York Times」The New York Times . 2007-11-05閲覧。
- ^ 「事実と比較：トラシロール公衆衛生勧告の最新情報」。2012年7月22日時点のオリジナルよりアーカイブ。2007年11月5日閲覧。
- ^ 「進行中の安全性レビューに関する早期情報 アプロチニン注射剤（トラシロールとして販売） 」 米国食品医薬品局2007 年 10 月 30 日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2007 年 10 月 28 日閲覧。
- ^ 「医療従事者向け情報：アプロチニン（トラシロールとして販売）」。食品医薬品局。2006年10月10日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2006年10月30日閲覧。
- ^ Harris G (2007-11-05). 「バイエル社が心臓手術薬を撤回」ニューヨークタイムズ。 2007年11月5日閲覧。
- ^ Shaw AD、Stafford-Smith M、White WD、Phillips-Bute B、Swaminathan M、Milano C、他 (2008 年 2 月)。「冠動脈バイパス移植後の転帰に対するアプロチニンの効果」。The New England Journal of Medicine。358 ( 8): 784–93。doi : 10.1056/NEJMoa0707768。PMID 18287601。
- ^ ab Schneeweiss S、Seeger JD、Landon J、Walker AM（2008年2月）。「冠動脈バイパス移植中のアプロチニンと死亡リスク」。ニューイングランド医学ジャーナル。358 （8）：771–83。doi ：10.1056 / NEJMoa0707571。PMID 18287600。
- ^ Stoddart RW、Kernan JA (1973 年 3 月)。「アプロチニン、炭水化物結合タンパク質」。Histochemie . Histochemistry. Histochimie . 34 (4): 275–80. doi :10.1007/BF00306299. PMID 4266832. S2CID 44549220.
- ^ Kiernan JA、Stoddart RW (1973)。「蛍光標識アプロチニン：酸性粘液物質の組織化学的検出のための新しい試薬」。組織化学。34 ( 1 ): 77–84。doi : 10.1007 /BF00304309。PMID 4119444。S2CID 32032724。
- ^ クラウト H、フレイ EK、バウアー E (1930)。 「カリクラインの死は不滅だ」。Hoppe-Seyler の Z Physiol Chem (ドイツ語)。192 : 1-21.土井：10.1515/bchm2.1930.192.1-3.1。
- ^ Kunitz M、Northrop JH (1936 年 7 月)。「ウシ膵臓からの結晶性トリプシノーゲン、トリプシン、トリプシンインヒビター、およびインヒビタートリプシン化合物の分離」。The Journal of General Physiology。19 ( 6): 991–1007。doi : 10.1085 /jgp.19.6.991。PMC 2141477。PMID 19872978。
- ^ クラウト H、バルガヴァ N (1964)。 「Versuche zur Isolierung des Kallikrein-Inaktivators aus Rinderlunge and seine Identifizierung mit dem Inaktivator aus Rinderparotis」[カリクレイン不活化剤の単離に関する実験。 V. ウシ肺からのカリクレイン不活化因子の単離およびウシ耳下腺由来の阻害剤との同定]。Hoppe-Seyler の Zeitschrift für Physiologische Chemie (ドイツ語)。338 : 231-7.土井：10.1515/bchm2.1964.338.1-2.231。PMID 14330402。
- ^ Nugent FW、Warren KW、Jonasson H、Garciadeparedes G (1964 年 11 月)。「急性膵炎の治療における Trasylol の初期経験」。Southern Medical Journal。57 ( 11) : 1317–21。doi : 10.1097 /00007611-196411000-00012。PMID 14195953。S2CID 5286289。
- ^ Tice DA、Worth MH、Clauss RH、Reed GH（1964年7月）。「心血管手術に伴う線維素溶解活性のトラシロールによる阻害」。外科、婦人科、産科。119 ：71–4。PMID 14179354 。
- ^ Huber R, Kukla D, Rühlmann A, Epp O, Formanek H (1970 年 8 月). 「ウシ膵臓の基本的なトリプシンインヒビター。I. ポリペプチド鎖の構造分析とコンフォメーション」。Die Naturwissenschaften . 57 (8): 389–92. Bibcode :1970NW.....57..389H. doi :10.1007/BF00599976. PMID 5447861. S2CID 6261274.
- ^ Huber R、Kukla D、Bode W、Schwager P、Bartels K、Deisenhofer J、Steigemann W (1974 年 10 月)。「ウシトリプシンとウシ膵臓トリプシンインヒビターによって形成される複合体の構造。II. 1.9 Å 分解能での結晶構造の改良」。Journal of Molecular Biology。89 ( 1): 73–101。doi : 10.1016 /0022-2836(74)90163-6。PMID 4475115。
- ^ Wagner G, Wüthrich K (1982 年3月). 「タンパク質1H核磁気共鳴スペクトルにおける連続共鳴割り当て。基本膵臓トリプシンインヒビター」。分子生物学ジャーナル。155 (3): 347–66。doi :10.1016/0022-2836(82)90009-2。PMID 6176717 。
- ^ Havel TF、Wüthrich K (1985 年 3 月)。「溶液中のタンパク質の立体配座を決定するための核磁気共鳴と距離 幾何学の併用の評価」。Journal of Molecular Biology。182 ( 2): 281–94。doi : 10.1016 /0022-2836(85)90346-8。PMID 2582141 。
- ^ Deisenhofer J, Steigemann W (1975). 「1.5オングストローム分解能でのウシ膵臓トリプシンインヒビターの構造の結晶学的精密化」(PDF) . Acta Crystallographica B . 31 : 238. doi :10.1107/S0567740875002415.
- ^ McCammon JA 、 Gelin BR、 Karplus M (1977 年 6 月)。「折り畳まれたタンパク質のダイナミクス」。Nature . 267 ( 5612): 585–90。Bibcode : 1977Natur.267..585M。doi :10.1038/267585a0。PMID 301613。S2CID 4222220。
- ^ Wüthrich K, Wagner G (1975年2月). 「塩基性膵臓トリプシンインヒビター中の芳香族アミノ酸残基の動態のNMR調査」. FEBS Letters . 50 (2): 265–8. doi :10.1016/0014-5793(75)80504-7. PMID 234403. S2CID 46084481.
- ^ クレイトンTE (1992).タンパク質の折り畳み. WHフリーマン. ISBN 978-0-7167-7027-5。
- ^ Xu CY、Zhu HM、Wu JH、Wen H、Liu CJ（2014年2月）。「クリプトコッカス髄膜炎における血液脳関門の透過性増加はセリンプロテアーゼによって媒介される」。国際 医学研究ジャーナル。42 （1）：85–92。doi ：10.1177 /0300060513504365。PMID 24398759。
- ^ ボイコバ D、ベクテル M、マクラフリン KM、マクグレイグ JE、クラン K、ベリングハウゼン C、他。 （2020年10月）。 「アプロチニンはSARS-CoV-2の複製を阻害する」。細胞。9 (11): 2377.土井: 10.3390/cells9112377。PMC 7692688。PMID 33143316。
外部リンク
- ペプチダーゼとその阻害剤に関する MEROPS オンライン データベース: I02.001