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プラスミノーゲン活性化因子は、酵素前駆体であるプラスミノーゲンのタンパク質分解による切断を介してプラスミンの活性化を触媒するセリンプロテアーゼです。プラスミンは、血液凝固中に形成されるフィブリンポリマーの分解である線溶において重要な因子です。主なプラスミノーゲン活性化因子には、ウロキナーゼ (uPA)と組織プラスミノーゲン活性化因子 (tPA)の 2 つがあります。組織プラスミノーゲン活性化因子は、塞栓性または血栓性脳卒中、心筋梗塞、肺塞栓症など、血液凝固に関連する病状の治療に使用されます。[1]
プラスミノーゲン活性化因子は、プラスミノーゲン活性化因子阻害因子-1、プラスミノーゲン活性化因子阻害因子-2、およびプロテイン C 阻害因子によって阻害されます。
関数
プラスミノーゲンは主に肝臓で生成され、プラスミンの不活性な酵素原型であり、活性化できない閉じた構造で血漿中を循環しています。血栓や細胞表面に結合すると、その構造が変化し、プラスミノーゲン活性化因子によって活性化されます。プラスミノーゲン活性化因子は、R561/V562ペプチド結合を切断して活性タンパク質プラスミンを生成し、血栓の構造を構成するフィブリンポリマーの分解を触媒します。[2]
阻害
組織プラスミノーゲン活性化因子とウロキナーゼの主な阻害剤は、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤-1（PAI-1）です。[3]プラスミノーゲン活性化因子阻害剤-1は、内皮細胞によって合成されるセリンプロテアーゼであり、組織プラスミノーゲン活性化因子（tPA）とウロキナーゼ（uPA）を特異的に阻害します。組織プラスミノーゲン活性化因子とウロキナーゼはプラスミノーゲンの活性化因子であり、血栓の分解（線溶）を引き起こします。[4]
PAI-1 レベルは患者においても研究されており、特定の疾患にどのような影響を与えるかが調べられています。肥満者では血清中の PAI-1 レベルが上昇していることがわかっています。[5] PAI-1 レベルの上昇は、アテローム血栓症のリスクも高め、血管疾患を促進する可能性もあります。[6]
プラスミノーゲン活性化因子阻害剤2（PAI-2）は、tPAとuPAを不活性化するセリンプロテアーゼです。PAI-2は胎盤で生成され、妊娠中にのみ血液中に大量に存在します。[7]
要因
因子XIaとXIIaは、プラスミノーゲン活性化因子に関与する2つの主な因子です。因子XI（FXI）は、肝臓で生成されるセリンプロターゼであり、不活性型で循環しています。[8]因子XIの欠乏は、血友病Cを引き起こすことが知られています。[9] 因子XIIaは、チモーゲン因子の活性化に関与する別の血漿タンパク質であり、因子XIaに活性化されます。[10]この活性化は、凝固カスケードにとって重要です。
アプリケーション
組織プラスミノーゲン活性化因子は、線溶に寄与するため、血栓性または塞栓性脳卒中、心筋梗塞、肺塞栓症などの血栓関連疾患の治療に医学的に使用されています。これは組み換え技術を使用して製造され、アルテプラーゼ、レテプラーゼ、テネクテプラーゼとして販売されています。アルテプラーゼはこれらのバージョンの中で最初に市場に出たもので、tPAと同じ構造を持っています。レテプラーゼとテネクテプラーゼはどちらもアルテプラーゼより後にFDAの承認を受けており、tPAと同一ではない構造を持っています。[1]これらの組み換え型のtPAは、血中半減期が長く、阻害に対する耐性が高く、血栓溶解性疾患の治療能力が向上することが示されています。[11]
ウロキナーゼは医療分野でも同様に使用され、特に肺塞栓症の治療に使用されています。[12]
乳がんにおけるプラスミノーゲン活性化因子の役割
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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | PLG、プラスミノーゲン、プラスミン、HAE4 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム: 173350; MGI : 97620;ホモロジーン: 55452;ジーンカード：PLG; OMA :PLG - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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プラスミノーゲン活性化因子阻害因子 1 は阻害因子として機能するだけでなく、他の役割から癌に寄与している可能性が示唆されています。PAI-1 の他の役割には、細胞脱接着、細胞増殖、アポトーシス、細胞シグナル伝達などがあります。これらの役割から、腫瘍微小環境における PAI-1 発現が腫瘍細胞の進行を促進することが示唆されます。ウロキナーゼは、酵素原プラスミノーゲンをセリンプロテアーゼプラスミンに分解します。uPA レベルの上昇は、乳癌に見られる癌の指標です。プラスミンは、細胞外マトリックス (ECM) 内のマトリックスメタロプロテアーゼ (MMP) を活性化できます。MMP 活性化は、ECM 成分の分解によって腫瘍細胞の浸潤と転移に寄与します。[5]
参考文献
- ^ ab Rivera-Bou WL (2016年12月15日). 「血栓溶解療法」. MedScape . 2017年2月28日閲覧。
- ^ Law RH、Caradoc-Davies T、Cowieson N、Horvath AJ、Quek AJ、Encarnacao JA、Steer D、Cowan A、Zhang Q、Lu BG、Pike RN、Smith AI、Coughlin PB、Whisstock JC (2012 年 3 月)。「全長ヒトプラスミノーゲンの X 線結晶構造」。Cell Reports。1 ( 3 ): 185–90。doi : 10.1016 / j.celrep.2012.02.012。PMID 22832192。
- ^ Declerck PJ、 Gils A (2013 年 6 月)。「プラスミノーゲン活性化因子阻害剤 1 の 30 年間の研究: 多面的なセルピン」。血栓症および止血セミナー。39 (4): 356–64。doi :10.1055/s-0033-1334487。PMID 23504606。S2CID 5190211 。
- ^ Mimuro J (1991年5月). 「[タイプ1プラスミノーゲン活性化因子阻害剤：生物学的反応におけるその役割]」. [臨床血液学] 日本臨床血液学会誌. 32 (5): 487–9. PMID 1870265.
- ^ ab Carter JC、Church FC (2009-01-01)。 「肥満と乳がん：ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γとプラスミノーゲン活性化因子阻害因子1の役割」。PPAR研究 。2009 ：345320。doi：10.1155 / 2009/ 345320。PMC 2723729。PMID 19672469。
- ^ Vaughan DE (2005 年 8 月). 「PAI-1 とアテローム血栓症」. Journal of Thrombosis and Haemostasis . 3 (8): 1879–83. doi : 10.1111/j.1538-7836.2005.01420.x . PMID 16102055. S2CID 6651339.
- ^ Mikus P、Urano T、Liljeström P、Ny T (1993 年 12 月)。「プラスミノーゲン活性化因子阻害剤 2 型 (PAI-2) は自発的に重合する SERPIN です。組み換え細胞内および細胞外フォームの生化学的特徴付け」。European Journal of Biochemistry 。218 (3): 1071–82。doi : 10.1111 /j.1432-1033.1993.tb18467.x。PMID 7506655 。
- ^ Wu W、Sinha D、Shikov S、Yip CK、Walz T、Billings PC、Lear JD、Walsh PN (2008 年 7 月)。「第 XI 因子ホモ二量体構造は、第 XIIa 因子、トロンビン、および第 XIa 因子による正常なタンパク質分解活性化に必須である」。The Journal of Biological Chemistry。283 ( 27 ): 18655–64。doi : 10.1074/ jbc.M802275200。PMC 2441546。PMID 18441012。
- ^ Bolton-Maggs PH (1996年6月). 「第XI因子欠乏症」. Baillière's Clinical Haematology . 9 (2): 355–68. doi :10.1016/s0950-3536(96)80068-0. PMID 8800510.
- ^ Walsh PN (2001 年 7 月). 「トロンビンによる血液凝固の開始における血小板および第 XI 因子の役割」.血栓症および止血. 86 (1): 75–82. doi :10.1055/s-0037-1616203. PMID 11487044. S2CID 32572142.
- ^ Gurman P、Miranda OR、Nathan A 、Washington C 、Rosen Y、Elman NM (2015 年 3 月)。「組換え組織プラスミノーゲン活性化因子 ( rtPA ): レビュー」。臨床薬理学および治療学。97 (3): 274–85。doi :10.1002/cpt.33。PMID 25670034。S2CID 19937661 。
- ^ 「ラベル：KINLYTIC- ウロキナーゼ注射剤、粉末、凍結乾燥、溶液用」。DailyMed ：米国国立医学図書館。2007年6月8日。
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000122194 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000059481 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。