高分子量キニノーゲン

高分子量キニノーゲン（HMWKまたはHK ）は、血液凝固の開始、およびカリクレイン-キニン系を介した血管拡張物質ブラジキニンの生成に関与する血漿中タンパク質である。HMWKは、損傷によって破壊された内皮の下にある結合タンパク質に付​​着して凝固を開始するか、または凝固以外の機能のために無傷の内皮細胞や血小板に結合するまで不活性である。

過去には、HMWKはHMWKカリクレイン因子、Flaujeac因子（1975年）^{[ 1 ]} 、 Fitzgerald因子（1975年）^{[ 2 ]}、Williams-Fitzgerald-Flaujeac因子などと呼ばれていました。これらの名称は、HMWK欠乏症が最初に報告された人々の名に由来しています。現在受け入れられている名称は、組織（血清とは対照的に）キニン-カリクレイン系においてHMWKと同様の機能を持つ低分子量キニノーゲン（LMWK）と対比するためのものです。

HMWKは6つの機能ドメインを持つα-グロブリンです。626個のアミノ酸からなる単鎖ポリペプチドとして循環しています。重鎖はドメイン1、2、3を含み、軽鎖はドメイン5と6を含みます。ドメイン4は、 N末端とC末端に近い位置間のジスルフィド結合に加えて、重鎖と軽鎖を連結しています。^{[ 3 ]}

これらのドメインには、以下の機能部位が含まれています。

• ドメイン1 - カルシウム結合
• ドメイン2 - システインプロテアーゼ阻害
• ドメイン3 - システインプロテアーゼ阻害；血小板および内皮細胞への結合
• ドメイン4 - ブラジキニン生成
• ドメイン5 - ヘパリンおよび細胞結合；抗血管新生特性；負に帯電した表面への結合
• ドメイン6 - プレカリクレインおよび第XI因子結合部位（アミノ酸420～510）（ヒスチジンに富む）

HMWKは、凝固の接触活性化経路（内因性経路とも呼ばれる）を開始するために相互作用する4つのタンパク質のうちの1つです。他の3つは、第XII因子、第XI因子、およびプレカリクレインです。HMWKは酵素活性を持たず、カリクレインと第XII因子の活性化の補因子としてのみ機能します。また、第XIIa因子による第XI因子の活性化にも必要です。

HMWKはブラジキニンの前駆体でもある。^{[ 4 ]}この血管拡張物質はカリクレインによる正のフィードバックによって放出される。カリクレインによる切断により、HMWKの第4ドメインから2つのペプチドが遊離し、そのうちの1つがブラジキニンである。^{[ 3 ]}

カリクレインによる切断は、HMWKが共活性化因子として最適に機能するのにも役立ちます。切断によってHMWKの立体構造が変化し、表面結合ドメインへのアクセス性が向上する可能性があります。これは、切断されたHMWKが負に帯電した表面に対して親和性が高まることを説明できるかもしれません。^{[ 3 ]} 結果として切断された軽鎖と重鎖は、前述のジスルフィド結合によって元のN末端とC末端付近で結合したままです。^{[ 3 ]}

HMWKはシステインプロテアーゼの強力な阻害剤である。この活性に関与しているのは、その重鎖上のドメイン2と3である。^{[ 5 ]}

活性化因子XIによるHMWKの切断は、HMWKの補因子としての機能を阻害し、負のフィードバックを確立する。^{[ 3 ] [ 6 ]}

LMWKとHMWKの両方の遺伝子は、第3染色体（3q26）に位置しています。^{[ 7 ]} KNG1遺伝子転写産物の選択的スプライシングにより、pre-mRNAの最後の2つのエクソンから含まれる内容が異なる処理済みmRNAが生成されます。^{[ 8 ] [ 9 ]} その結果、HMWKタンパク質は、より大きな軽鎖を持つという点のみでLMWKと異なり、重鎖とブラジキニン部分は同一です。^{[ 9 ]}

高分子量キヌレニン（HMWK）の測定は通常、混合試験によって行われます。この試験では、HMWKが不足している血漿を患者の検体と混合し、部分トロンボプラスチン時間（PTT）を測定します。結果は正常値に対する割合（%）で表され 、60%未満の値は欠乏を示します。

HMWKの存在は、1975年に血漿タンパク質の一種の欠乏と出血時間およびPTTの延長を伴う数名の患者が報告された際に仮説として提唱された。^{[ 10 ]} 出血リスクの増加やその他の症状はないため、この欠乏は疾患ではなく形質である。