抗リン脂質症候群

抗リン脂質症候群
その他の名前	ヒューズ症候群[1] 、 aCL症候群、抗カルジオリピン抗体症候群、抗リン脂質症候群、ループス抗凝固症候群[2]
APLA 症候群で見られるような進行した血栓性微小血管症を示す顕微鏡写真。腎生検。PAS染色。
専門	免疫学、血液学、リウマチ学

抗リン脂質症候群、または抗リン脂質抗体症候群（APSまたはAPLS）は、抗リン脂質抗体によって引き起こされる自己免疫性過凝固状態です。APSは、動脈と静脈の両方での血栓（血栓症）、妊娠関連の合併症、および血小板減少、腎臓病、心臓病、発疹などの他の症状を引き起こす可能性があります。APSの正確な病因はまだ明らかではありませんが、遺伝学が病気の発症に重要な役割を果たしていると考えられています。^[3]

診断は症状と検査に基づいて行われますが、研究基準が診断の補助として使用されることもあります。確定診断APSの研究基準では、1つの臨床イベント（血栓症または妊娠合併症）と、少なくとも3か月間隔でループス抗凝固因子、抗アポリポタンパク質抗体、および/または抗カルジオリピン抗体を検出する2回の陽性血液検査結果が必要です。^[4]

抗リン脂質症候群は原発性または続発性の場合があります。

• 原発性抗リン脂質症候群は、他の関連疾患がない場合に発生します。

• 二次性抗リン脂質症候群は、全身性エリテマトーデスなどの他の自己免疫疾患とともに発生します。

稀に、APSは全身性血栓症による急速な臓器不全を引き起こします。これは「破滅的抗リン脂質症候群」（CAPSまたはアシュソン症候群）と呼ばれ、死亡リスクが高くなります。^[5]

抗リン脂質症候群では、血栓症の再発リスクを減らし、妊娠の予後を改善するために、抗凝固薬による治療が必要になることがよくあります。治療に使用される抗凝固薬は、妊娠などの状況によって異なります。

抗リン脂質症候群は、あらゆる臓器系における動脈血栓や静脈血栓 、妊娠関連の合併症を引き起こすことで知られています。血栓と妊娠合併症はAPSに関連する最も一般的な診断症状ですが、血小板レベル、心臓、腎臓、脳、皮膚など、他の臓器や身体部位も影響を受ける可能性があります。^{[4] [6]}また、APSは他の自己免疫疾患と同時に発生する可能性があるため、APSの患者は、 APSが原因ではないエリテマトーデスなどの他の自己免疫疾患に関連する症状を示す場合があります。

APS患者において、最も一般的な静脈イベントは下肢の深部静脈血栓症であり、最も一般的な動脈イベントは脳卒中である。^[7]四肢に血栓がある人は、患部に腫れ、痛み、または赤みを経験することがある。^[8]脳卒中を経験した人は、脳のどの血管が影響を受けているかに応じてさまざまな症状を経験する可能性がある。症状には、発話困難、感覚喪失、または顔または体の片側の脱力などが含まれるが、これらに限定されない。^[9]血栓は肺でも発生する可能性があり、呼吸困難や胸痛を引き起こすことがある。また、血栓が心臓に発生し、心臓発作を引き起こす可能性がある。^[6]

APS 患者の血栓は、誘発性ではないとよく考えられています。つまり、血栓が通常引き起こされる条件 (長時間の座位行動、動けない状態、感染症、がんなど) がない場合に発生します。ただし、APS では血栓発生のリスクが高まるため、APS を患っていても誘発性血栓が発生することがあります。^[6]エストロゲンベースの避妊薬などの外因性エストロゲン療法は、APS 患者の血栓発生リスクを大幅に高めます。^[10]

APSに罹患した妊婦では、反復流産、早産、子宮内発育不全、子癇前症、子癇のリスクが高まります。^{[11] [12]} APSに関連する反復流産は通常、妊娠10週目より前に発生しますが、妊娠10週目以降にもAPSに関連する流産が発生することがあります。^[12]これらの合併症をAPSに帰する前に、特定の原因を除外する必要があります。また、ループスと抗リン脂質症候群を患う妊婦では、抗リン脂質症候群が妊娠後期の流産のほとんどの原因となっています。^[13]

APSを示唆するその他の一般的な所見としては、血小板数の減少、心臓弁疾患、肺高血圧、腎臓疾患、網状皮斑と呼ばれる発疹などがあります。^{[6]また、抗リン脂質抗体とさまざまな神経症状[14]} （頭痛^[15] 、片頭痛^[16] 、てんかん^[17]、認知症^[18]など）との関連もありますが、これらの症状がAPSの兆候であることを証明するにはさらなる研究が必要です。APS患者の中には、同時に癌が発生することも観察されています。^[19]

抗リン脂質症候群は自己免疫疾患であり、「抗リン脂質抗体」が細胞膜上の陰イオン性リン脂質に結合するタンパク質に反応する。抗カルジオリピン抗体、β2糖タンパク質1、ループス抗凝固因子は、臨床的に疾患を引き起こすと考えられている抗リン脂質抗体である。これらの抗体は、他の疾患の有無にかかわらず（二次性APS）、血栓や血管疾患を引き起こす。^[20]抗体の正確な機能は不明であるが、凝固系の活性化は明らかである。

抗 ApoH 抗体と抗カルジオリピン抗体のサブセットは ApoH に結合します。ApoH は、凝固の重要な調節機能を持つ糖タンパク質であるプロテイン Cを阻害します (因子 Vaと因子 VIIIaを不活性化します)。ループス抗凝固抗体はプロトロンビンに結合し、その活性型であるトロンビンへの切断を増加させます。 ^{[引用が必要]}

APSに関連する他の抗体には、プロテインS抗体とアネキシンA5抗体があります。プロテインSは、体内の抗凝固因子の1つであるプロテインCの補因子です。アネキシンA5は、負に帯電したリン脂質分子の周りにシールドを形成し、膜の凝固への関与能力を低下させます。したがって、プロテインS抗体と抗アネキシンA5抗体は、それぞれプロテインCの効率を低下させ、リン脂質依存性凝固ステップを増加させ、凝固の可能性を高めます。^{[21] [22]}

ループス抗凝固抗体は、血栓症と最も密接な関連を示す抗体です。β 2 糖タンパク質 1 を標的とする抗体は、プロトロンビンを標的とする抗体よりも血栓症との関連が強いです。抗カルジオリピン抗体は、中程度から高力価 (40 GPLU または MPLU 以上) で血栓症と関連しています。_ループス抗凝固抗体と中程度または高力価の抗カルジオリピン抗体の両方を持つ患者は、どちらか一方だけを持つ患者よりも血栓症のリスクが高くなります。^{[引用が必要]}

抗リン脂質抗体による反復流産、子宮内発育不全、早産のリスク増加は、 in vitro研究で裏付けられており、栄養膜細胞の生存率、合胞体形成、浸潤の低下、栄養膜細胞によるホルモンやシグナル伝達分子の産生異常、凝固および補体経路の活性化などが含まれる。^[11]

抗リン脂質症候群の診断は、症状と検査の組み合わせによって行われることが多い。偽陽性が発生する可能性があるため、抗リン脂質抗体（aPL）の存在が判明してから12週間後に抗体検査を再度実施して診断を確定する必要がある。^{[4] [23] [24]}

APSは、以前は併発する自己免疫疾患の有無に基づいて、それぞれ一次性APSと二次性APSに分類されていましたが、第16回国際抗リン脂質抗体タスクフォース会議では、APSを6つのカテゴリーに分類しています。^[6]

• 抗リン脂質抗体が存在する場合、症状は現れない
• 妊娠関連
• 血栓（静脈または動脈）関連
• 微小血管（小血管）
• 壊滅的な
• 非血栓（腎臓、血小板減少、心臓弁疾患など）関連

報告書では、症状によっては複数のカテゴリーに該当する可能性があると認めている。^[6]

APSの診断基準は合意されていないため、研究分類基準が診断の補助として使用されることがあります。^[6]札幌APS分類基準（1998年、1999年発表）^[25]は、2006年にシドニー基準に置き換えられました。^[12]シドニー基準では、1つの臨床症状（血栓症または妊娠関連）と1つ以上のAPS抗体の持続的な存在が必要です。^[12] 2023年の米国リウマチ学会と欧州リウマチ連盟の共同基準では、臨床基準として心臓関連症状と血小板レベルの低下が追加され、抗体検査の閾値と詳細がいくつか変更されました。^[4]ただし、これまでに提案された研究基準はすべて、統計分析の精度を高めるためにAPS患者の標準化されたグループを作成することを目的としているため、基準はAPS患者全員を代表するものではありません。^{[4] [6]}したがって、すべての基準を満たさない人でもAPSである可能性があります。

破局性APSに関しては、国際コンセンサス声明が診断によく用いられている。この声明に基づくと、確定的CAPS診断には以下の項目が必要である。^[26]

• 3つ以上の臓器または組織に血栓ができ、      
• 症状の発現は同時に、または1週間以内に起こり、
• 少なくとも1つの臓器または組織に小血管の血栓の証拠があり、
• aPL の存在を検査で確認します。

抗リン脂質抗体検査は、ループス抗凝固因子を検出するための液相凝固アッセイ、または抗カルジオリピン抗体とβ2_糖タンパク質1を検出するための固相ELISA（酵素結合免疫吸着測定法）のいずれかです。^[24]ホスファチジルセリンなどのaPLの個々の標的に特異的な抗体の検査の使用は現在議論されています。^{[引用が必要]}

これは、ループス抗凝固抗体の不均一な性質のため、リン脂質感受性の 2 つの凝固検査を使用して検査されます。最初のスクリーニングでループス抗凝固抗体を持つ患者は、通常、正常なヒト血漿との 80:20 混合液では補正されない部分トロンボプラスチン時間(PTT)の延長が見つかります(正常な血漿との 50:50 混合液は、最高レベルの抗体を除いてすべてに対して無反応です)。PTT (プラス 80:20 混合液)、希釈ラッセルマムシ毒時間、シリカ凝固時間、プロトロンビン時間(ループス感受性トロンボプラスチンを使用) は、ループス抗凝固の検出に使用される主な検査です。国際血栓止血学会のループス抗凝固因子/抗リン脂質抗体に関する科学標準化委員会は、さまざまな要因による実施上の問題のため、カオリン凝固時間、希釈トロンボプラスチン時間、タイパン/エカリン蛇毒に基づく検査を推奨しなくなりました。^[23]

狼瘡の見分け方抗凝固剤特定の凝固因子阻害剤 (例:因子 VIII ) からの抗体の分離は、通常、ループス抗凝固薬の因子アッセイへの影響と特定の凝固因子抗体の影響を区別することによって達成されます。ループス抗凝固薬は、接触活性化経路因子 (因子 VIII、因子 IX、因子 XI、因子 XII ) をすべて阻害します。ループス抗凝固薬は、因子アッセイで 35 iu/dl (35%) 未満の結果を示すことがまれにありますが、特定の因子抗体は、10 iu/dl (10%) を超える結果を示すことがまれにあります。PTT 比による IV 抗凝固療法のモニタリングは、ループス抗凝固薬の影響により損なわれます。このような状況では、ヘパリン存在下での抗トロンビンによる因子 Xaの阻害に基づく発色アッセイを使用して行うのが一般的に最適です。^{[出典が必要]}

抗カルジオリピン抗体は、 β ₂糖タンパク質 1 依存性抗カルジオリピン抗体の存在をスクリーニングする酵素免疫測定法(ELISA)免疫学的検査を使用して検出できます。陽性診断では、血小板数の低下とホスファチジルセリンに対する抗体の陽性も観察されることがあります。^{[引用が必要]}

抗リン脂質抗体の存在は必ずしもAPSを示唆するものではないため、症状を考慮して抗体レベルを再検査することが不可欠です。以下の状況で検査を受けた場合、一時的に陽性、誤って陽性、または誤って陰性となる可能性があります。^[23]

• 感染
• 妊娠
• 血栓
• 急性期タンパク質、ビリルビン、脂肪が上昇している状態
• 抗凝固薬（ワルファリン、ヘパリンなど）

妊娠中に陽性反応が出た人を除き、一般的には最初の陽性反応から12週間後に再検査を行い、それが正しかったことを確認することが推奨されています。^[23]妊娠中に陽性反応が出た人の場合、可能であれば再検査まで3か月待つことが推奨されています。抗凝固剤を服用している場合の再検査はより微妙なものであり、一定期間薬を服用しないか、検査のタイミングを具体的に決める必要がある場合があります。^[23]

また、特定の抗リン脂質抗体を持つ患者は、梅毒感染の検出を目的とするVDRL検査で偽陽性となる場合があります。これは、aPL が検査中の脂質に結合し、陽性となるためです。梅毒のより特異的な検査である FTA-Absでは、aPL が存在しても偽陽性の結果は出ません。^{[引用が必要]}

血栓関連APSの患者の場合、後天性血栓、遺伝性血栓形成素因、発作性夜間血色素尿症など、血栓を引き起こす可能性のある他の病態も考慮する必要があります。遺伝性血栓形成素因は、APS患者の一部に併存する場合があります。^[要出典]妊娠関連APSの患者の場合、APSの診断前に、遺伝的、構造的、免疫的異常など、反復性流産の他の原因を考慮する必要があります。

治療法はAPSの症状によって異なります。^[27]一般的に、将来の血栓を予防するために、血栓を形成する体の能力を低下させる薬が投与されます。APS抗体を持っているが症状のない人、エリテマトーデスとAPS抗体を持っているがAPSの症状のない高リスクの人、妊娠中にAPSになった非妊娠人には、低用量アスピリンを投与できます。^{[27] [28]}血栓（静脈または動脈）を起こしたことがあるAPS患者には、将来の血栓を予防するためにワルファリンなどの抗凝固剤が使用されます。^{[27] [28]}ワルファリンを使用する場合、INRは2.0〜3.0に維持されます。^[28]直接作用型経口抗凝固薬はワルファリンの代替として使用できるが、過去に動脈血栓症を経験したAPS患者^{[29] [30]}や、すべてのタイプの抗リン脂質抗体（ループス抗凝固薬、抗カルジオリピン抗体、抗β2糖タンパク質I抗体）で「トリプル陽性」の患者には使用できません。^{[27] [28] [31] [32]}動脈血栓症関連のAPS患者では、直接作用型経口抗凝固薬の使用は将来の動脈血栓症のリスクを高めることが示されており、使用すべきではありません。^{[29] [30]}

妊娠関連APSのみ、または過去に血栓関連APSのみを患った妊婦では、ワルファリンが先天異常を引き起こす可能性があるため、低分子量ヘパリンと低用量アスピリンがワルファリンの代わりに使用されます。^{[27] [28]}ヘパリンとアスピリンを併用すると、 APSの妊婦の流産の可能性が低くなるようです。 ^{[28]流産を繰り返す女性は、}月経が来なかった後にアスピリンを服用し、低分子量ヘパリン治療を開始するよう勧められることがよくあります。^{[引用が必要]}難治性の場合には、血漿交換療法が使用されることがあります。^{[引用が必要]}

APS 関連の将来の血栓や妊娠合併症を発症する可能性を高める要因には、次のものがあります。

• 3つの抗体（ β2_糖タンパク質1、ループス抗凝固因子、抗カルジオリピン）の存在^[6]
• 中等度から高レベルのAPS抗体^[6]
• IgG APS抗体の存在^[6]

また、APS患者に過去に血栓の病歴があると、子供の死亡、胎児の体格が小さい、妊娠中および出産後の血栓など、特定の妊娠合併症のリスクが高まります。^[33] APS患者は血栓や妊娠合併症のリスクが高いだけでなく、一般的に動脈硬化性疾患のリスクも高くなります。^{[7] [34]}

血栓や妊娠合併症を予測するための他のリスク分類基準として、aPLスコアやグローバルAPSスコアなどが提案されているが、これらのツールを検証するにはさらなるデータが必要である。^[6]

抗リン脂質症候群の発症に関連する要因には以下のものがあります。

• 遺伝子マーカー：HLA-DR4、HLA-DR7、HLA-DRw53 ^[35]
• 人種:黒人、ヒスパニック、アジア人、ネイティブアメリカン^[要出典]
• 性別：女性^[36]
• 年齢: 30～40代^[36]

1000人の患者を対象とした研究では、50歳以降に診断されたのはわずか12.7%でした。^[37]

抗リン脂質症候群は、1980年代にE.ナイジェル・ハリスとアジズ・ガラヴィによって完全に記述されました。彼らは1983年に最初の論文を発表しました。^{[38] [39]}この症候群は、チームを結成したリウマチ専門医グラハム・RV・ヒューズ（セント・トーマス病院、ロンドン、英国）にちなんで、同僚の間で「ヒューズ症候群」と呼ばれていました。 ^[要出典]

2006年のシドニー合意声明^[12]によれば、研究目的でAPSを次のいずれかのカテゴリーに分類することが推奨されています。

• I: 複数の臨床検査基準が任意の組み合わせで存在する。
• IIa: ループス抗凝固因子のみが存在する
• IIb: 抗カルジオリピンIgGおよび/またはIgMが中程度または高い力価で単独で存在する
• IIc: 抗β2糖タンパク質I IgGおよび/またはIgMが単独で存在し、その力価は99パーセンタイルを超える

• 抗リン脂質症候群の説明 - Genome.gov